| Project/Area Number |
19K23730
|
|---|
| Research Category |
Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
|
| Allocation Type | Multi-year Fund |
|---|
| Review Section |
0701:Biology at molecular to cellular levels, and related fields
|
|---|
| Research Institution | Kyushu University |
|---|
Principal Investigator |
照井 利輝 九州大学, 理学研究院, 助教 (30845467)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2025-03-17 – 2026-03-31
|
| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2025)
|
| Budget Amount *help |
¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
|
|---|
| Keywords | ミスマッチ修復 / クロマチンリモデリング / ツメガエル卵抽出液 / クロマチン / 試験管内再構成 |
|---|
| Outline of Research at the Start |
ミスマッチ修復（MMR）はDNA合成エラーを修復することで、遺伝情報の安定維持に寄与している。我々ヒトを含む真核生物のDNAはヒストンタンパク質に巻き取られてクロマチン構造をとっている。そのため、真核生物DNA上で起きる反応の仕組みを理解するには、クロマチン構造との関係を理解することが必須である。しかし、MMRがクロマチン上で機能する仕組みはよく分かっていない。本研究では、クロマチン上でのMMRを試験管内で再構成し、反応の分子機構を明らかにする。
|
| Outline of Annual Research Achievements |
ミスマッチ修復（MMR）機構はDNA合成エラーを修復するDNA修復機構であり、突然変異を抑制し、ヒトなどの多細胞生物では発がんの抑制に重要な役割を担っている。MMRの分子機構の理解はがんの予防や治療につながると期待できるが、真核生物MMRの分子機構には、未だに解明されていない大きな謎が残されている。真核生物のDNAは合成されると速やかにヒストンタンパク質に巻き取られ、ヌクレオソームを基本単位とするクロマチン構造を形成する。真核生物MMRはヌクレオソームという障壁に対処しながら修復を行わなければならないが、この機構は未だに解明されていない。本研究計画の研究代表者を含む研究グループはこれまでに、真核生物MMRがクロマチン構造を排除しながら進行することを発見し、この反応を、これまでMMRに関わることが分かっていなかった因子が促進することを報告した。
本研究計画において、研究代表者は、この新規因子を含むMMR因子を精製し、ミスマッチ周辺のヌクレオソームリモデリング反応を試験管内再構成することに成功した。これにより、ミスマッチ特異的にヌクレオソームリモデリングを引き起こすのに必要な最小限の因子が明らかになった。この試験管内再構成系を用いることで、ミスマッチセンサータンパク質とヌクレオソームリモデリングを行う酵素タンパク質が直接の相互作用を介してヌクレオソームを部分的に解体すること、さらにヌクレオソームリモデリング反応を促進する因子が加わることで、ヌクレオソーム構造をより不安定化するという段階的なリモデリング反応を行っていることを見出した。これらの反応は、クロマチン上でMMRを行うための重要な初期反応ステップだと考えられる。これらの発見はクロマチン上でMMRが機能する仕組みの全容を理解するための大きなブレイクスルーとなるはずである。
|
