| Project/Area Number |
19K23785
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
0704:Neuroscience, brain sciences, and related fields
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| Research Institution | Okayama University of Science |
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Principal Investigator |
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| Project Period (FY) |
2019-08-30 – 2021-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2020)
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| Budget Amount *help |
¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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| Keywords | プログラニュリン / オートファジー / リソソーム / progranulin / autophagy / lysosome / autolysosome / TDP-43 / seeding activity / profilin1 / aggregation / Seeding Activity |
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| Outline of Research at the Start |
多くの筋萎縮性側索硬化症及び半数近くの前頭側頭葉変性症では、核タンパク質TDP-43が細胞質に蓄積することが病気の進行と密接に関係している。プリオン病の異常プリオンのように、正常なTDP-43を異常型へと変換するシード能のあるTDP-43が原因となり、これらのシード依存的なTDP-43の蓄積が引き起こされると考えられている。本研究では、まずハイスループットなシード依存的TDP-43細胞質内蓄積検出システムを構築する。さらには、シード能獲得過程でsiRNAライブラリーを用いたスクリーニングを行うことで、TDP-43のシード能獲得過程を制御する因子を同定する。
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| Outline of Final Research Achievements |
A nuclear protein TDP-43 accumulation in the cytoplasm is a hallmark of most of amyotrophic lateral sclerosis (ALS) and about a half of frontotemporal lobar degeneration (FTLD), and closely related to these diseases progression. Autophagy is a main cell degradation system, and inhibits TDP-43 accumulation. However, it remains unknown whether autophagy regulates diseases progression accompanied with TDP-43 accumulation. Here we focused on how progranulin (PGRN), a causal gene product of FTLD, suppresses TDP-43 accumulation. Our results suggested that PGRN suppresses TDP-43 accumulation in the cytoplasm through promoting autophagsome and lysosome fusion.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
前頭側頭葉変性症(FTLD)は四大認知症の１つに分類される未だ治療法のない神経変性疾患である。TDP-43の蓄積を特徴とするFTLD（FTLD-TDP）の原因遺伝子であるプログラニュリン（PGRN）が細胞内分解制御機構であるオートファジーの過程の一部を制御していることが明らかとなったことで、オートファジー制御機構の一端が明らかになったことに加え、オートファジーの破綻がFTLD-TDPの原因となる可能性が示唆された。一方で、PGRNによるオートファジー制御機構を明らかにすることで、FTLDの新規治療標的を見出せる可能性があり、将来的な発展が期待できる成果となった。
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