| Project/Area Number |
19K23801
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
0801:Pharmaceutical sciences and related fields
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| Research Institution | Kumamoto University |
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Principal Investigator |
朝光 世煌 熊本大学, 発生医学研究所, 特任助教 (70849091)
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| Project Period (FY) |
2019-08-30 – 2020-03-31
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| Project Status |
Discontinued (Fiscal Year 2019)
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| Budget Amount *help |
¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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| Keywords | 筋強直ジストロフィー1型 / CTGリピート / 神経変性 / 疾患ゲノム標的型薬剤 / 疾患モデルマウス / iPS神経細胞 |
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| Outline of Research at the Start |
筋強直性ジストロフィー1型（Myotonic Dystrophy type 1: DM1）は、難病指定された遺伝子疾患であり進行性の筋機能低下を引き起こす。その一方でDM1は全身性疾患として知られており、深刻な中枢神経変性・耐糖能異常（糖尿病）などの病態を示し、これらが患者のQOLの低下・生存率低下を促進させる。本研究課題では、DM1患者由来iPS神経細胞や疾患モデルマウスを用いて、DM1における神経変性の病態分子基盤の解明と新規全身症状改善薬の開発を目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
本年度は、筋強直性ジストロフィー1型（以下、DM1）の患者由来線維芽細胞と、CTG700リピートを組み込んだプラスミドを一過性に発現させたマウス神経芽細胞種Neuro-2a細胞株を用いて、申請者が開発した疾患ゲノム標的型PIP薬剤（以下、PIP薬剤）の薬理効果を検討した。まずNeuro-2a細胞株を用いた実験で、DM1の責任遺伝子上の異常伸長CTGリピートに高い選択性を有するPIP薬剤を投与した際の当該遺伝子の発現抑制効果をRT-qPCR法により評価した。その結果、通常リピートを持つプラスミドをトランスフェクションした細胞と比較して、疾患リピートを持つプラスミドの細胞における濃度依存的かつ選択的な遺伝子発現減少効果を見出すことに成功した。次に患者由来線維芽細胞を用いて、PIP薬剤投与によるリピートRNA由来核内封入体の抑制効果をFluorescent In Situ Hybridaization法により検討した。先の細胞実験によって選定した細胞毒性を呈さない濃度のPIP薬剤を投与した結果、有意な核内封入体抑制効果が観測された。
DM1などの希少性疾患は、患者総数が少なく製薬会社では取り扱いにくいという背景があり、治療薬の開発が遅れているのが現状である。本研究課題の成果は、DM1の疾患ゲノム・病態分子に直接作用するPIP分子がDM1の根本治療薬として発展する可能性を見出した点で、今後の学術研究を超えた波及効果が期待される。
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