Regulatory relationship in gene expression between drug-metabolizing enzymes and drug transporters

Research Project

Project/Area Number	19K23814
Research Category	Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
Allocation Type	Multi-year Fund
Review Section	0801:Pharmaceutical sciences and related fields
Research Institution	Ritsumeikan University
Principal Investigator	Fujino Chieri 立命館大学, 薬学部, 助教 (30844253)
Project Period (FY)	2019-08-30 – 2022-03-31
Project Status	Completed (Fiscal Year 2021)
Budget Amount *help	¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000) Fiscal Year 2020: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000) Fiscal Year 2019: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Keywords	薬物代謝酵素 / 薬物トランスポーター / 遺伝子発現調節 / 薬物動態変動要因
Outline of Research at the Start	薬物代謝酵素や薬物トランスポーターの遺伝子発現が変動することで医薬品の体内動態が変動し、薬効や副作用発現に影響を与えることがある。この2つは機能面で協奏的に働いて薬物の代謝・排泄に寄与するため、両方の発現変動を考慮する必要があるが、統合的に評価されていないのが現状である。さらに、生理的条件下において薬物代謝酵素の発現変動に伴い一部の薬物トランスポーターの発現も変動するという知見が副次的に得られていることから、本研究では、薬物代謝酵素-薬物トランスポーター間における遺伝子発現調節の相互関係の解明および内在性物質に着目したメカニズム解明に取り組む。
Outline of Final Research Achievements	The aim of this study is to elucidate the regulatory relationship in gene expression between drug-metabolizing enzymes and drug transporters. In vitro and in vivo experiments revealed that decreased or deficient expression of multidrug resistance-associated protein (MRP) 2, an ATP-binding cassette transporter, resulted in decreased mRNA and protein expression of sulfotransferase (SULT) 1E1. We also showed that bile acid, which is increased in blood of MRP2 deficient rats, decreases SULT1E1 mRNA and protein expression. These results suggest that decreased MRP2 expression may affect SULT1E1 expression via changes in endogenous substances.
Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements	薬物代謝酵素や薬物トランスポーターの遺伝子発現が変動することで医薬品の体内動態が変動し、薬効や副作用発現に影響を与えることがある。本研究において、MRP2の発現低下が内在性物質の変動を介してSULT1E1の発現に影響を及ぼす可能性を示した。SULT1E1によって生成される代謝産物はMRP2によって排泄されることが多く、これらは協奏的に代謝・排泄を担っている。したがって、このような生理的な遺伝子発現の相互調節が明らかになることで、臨床現場や創薬段階での薬物投与における、薬物動態の変動要因や個人差の予測に役立つと考えられる。