| Project/Area Number |
19K23890
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
0901:Oncology and related fields
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| Research Institution | Kagawa University |
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Principal Investigator |
木田 潤一郎 香川大学, 医学部附属病院, 助教 (10744360)
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| Project Period (FY) |
2019-08-30 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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| Keywords | 骨髄異形成症候群 / MDS / Toll-like receptor / TLR / LPS / TNF-α / 自然免疫 / Toll様受容体 / TLR経路 / 樹状細胞 |
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| Outline of Research at the Start |
骨髄異形成症候群（myelodysplastic syndromes: MDS）は造血幹・前駆細胞の遺伝子異常に起因するとともに、MDSの進展は環境要因にも依存する。MDS細胞自身や樹状細胞（dendritic cell: DC）などの環境の免疫細胞が発現するToll様受容体（Toll-like receptor: TLR）経路の異常が引き起こす慢性的な自然免疫反応が病態形成に重要であることが近年報告されているが、これがMDSのどのような病態（無効造血、白血病化）に影響を与えるのかについては未解明の点が多い。本研究では、MDSの病態をTLRとDCの視点から解析し、新たな治療標的を見いだす。
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、骨髄異形成症候群（MDS）の無効造血と急性白血病移行（前者は低リスク、後者は高リスクの主病態である)という2つの病態におけるcell-intrinsicおよびcell-extrinsicなToll-like receptor(TLR)経路の異常の意義を見出すことを目的としている。本研究にはMDS細胞株（MDS92, MDS-L, MDS-L-2007：この順に悪性形質を獲得していく一連の細胞株)を用いた。まず、TLR経路の主要分子であるIRAK1およびIRAK4に対する阻害剤を投与したところ、MDS92およびMDS-LよりもMDS-L-2007において増殖抑制が強く認められた。次に、TLR4のリガンドであるlipopolysaccharide(LPS)刺激を行うと、MDS92とMDS-LではTNF-α産生によるautocrine機序を介した増殖抑制が認められたが、MDS-L-2007では認められなかった。MDS-Lのシングルセルクローニングを行ったところ、LPSによる増殖抑制が認められるクローン(responder)と認められないクローンが混在していた。本年度は、これらのクローンに対してLPS刺激下・非刺激下におけるRNA-seqを行ったところ、responderではLPS認識に必要であるCD14の発現および単球系細胞への分化が認められ、LPS非刺激下においてのみ発現が亢進している遺伝子を調べると単球分化に関連することが予想される遺伝子がいくつか抽出された。
以上の結果より、今回使用したMDS細胞株モデルにおいては、リスク段階によって増殖・生存へ寄与するcell-intrinsicなTLR経路活性化の相違が存在すること、またcell-extrinsicなTLR経路活性化が細胞に与える影響が異なることが示唆され、TLR経路のcell-intrinsicおよびcell-extrinsicな修飾がMDSの無効造血や白血病化という病態に関与していることが示唆された。このモデルが実際のMDS患者に適応できるかは臨床検体を用いた更なる解析が必要となる。さらに、MDS-Lの単球分化能の異なるクローンを解析することにより、単球への分化機構の一端を明らかにできる可能性がある。
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