The effectiveness of dimethyl fumarate for acute graft-versus-host disease
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19K24001
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
0904:Internal medicine of the bio-information integration and related fields
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| Research Institution | Jichi Medical University |
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Principal Investigator |
真島 清実 自治医科大学, 医学部, ポスト・ドクター (90844465)
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| Project Period (FY) |
2019-08-30 – 2020-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2019)
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| Budget Amount *help |
¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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| Keywords | ジメチルフマレート / 移植片対宿主病 / GVHD / 移植片対宿主病（GVHD） / 造血幹細胞移植 / 移植片対白血病効果（GVL effect） / マウスモデル |
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| Outline of Research at the Start |
難治性血液がんに対する根治療法は、造血幹細胞移植のみである。しかし移植片対宿主病（GVHD）を予防する既存の免疫抑制療法は抗腫瘍効果も弱めてしまう。従ってドナー細胞の制御だけでなく、GVHD標的臓器の保護を図る計画を着想した。特にジメチルフマレート（DMF）は活性化免疫細胞を抑制し、生体防御遺伝子の発現を誘導するとされている。本研究では、1）DMFによるリンパ球のメタボロームの変化、2）DMFによるGVHD標的臓器の保護、3）既に確立したGVHD異種移植モデルを用いてDMFによるGVHD及び抗白血病効果の抑制作用、を明らかにする。本研究によりGVHDの軽減を目指す新規治療法の開発が期待される。
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| Outline of Annual Research Achievements |
まず，既存の報告にあるように，マウス―マウスの同種移植の系においてジメチルフマレートを移植片対宿主病(GVHD)予防薬として用いて治療する実験を行ったが，既存の報告と同じマウスとジメチルフマレートの投与量を用いても，生存の延長には至らなかった．
次に，ヒト単核球を移植した異種移植のNOGマウスの生存を延長させるモデルを作成したところ，生存を延長させることに成功した．
In vitroのヒト単核球を刺激してジメチルフマレートを投与する実験では，ジメチルフマレートは濃度依存性にヒト単核球のKi-67の発現とIFN-γの発現を抑制するとともに，PD-1の発現も抑えることが分かった．また，ヒトCD4T細胞を刺激して培養し，ジメチルフマレートを作用させると，解糖ストレステストでECARがジメチルフマレートの濃度依存的に低下することを確認した．また，アポトーシスアッセイを行うと，ジメチルフマレートを作用させた活性化T細胞のほうがアポトーシスが増加するものの，10%前後であり，この解糖系が低下する現象が，単にアポトーシスが起きているだけでないことも確認している．
現在は，In vivoの系にて，生存を延長させる機序の解明を行っている．フローサイトメトリの解析では，ジメチルフマレートは，異種移植のマウスモデルにて，ヒトT細胞をCD4優位に抑制することが分かった．フラックスアナライザーなども行い，さらなる解析を進めている．
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Report
(1 results)
Research Products
(1 results)
