The alleviation of hepatic ischemia-reperfusion injury by modulating gut microbiota

• Project/Area Number: 19K24012
• Research Category: Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: 0905:Surgery of the organs maintaining homeostasis and related fields
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: Nakamura Kojiro 京都大学, 医学研究科, 客員研究員 (10848203)
• Project Period (FY): 2019-08-30 – 2021-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2020)
• Budget Amount: ¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000); Fiscal Year 2020: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2019: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
• Keywords: 肝虚血再灌流障害 / 抗生剤 / 肝移植 / 虚血再灌流障害

Outline of Research at the Start

虚血再灌流障害は肝移植に伴う肝障害であり、その予防法の確立は移植医療における重要な課題である。本研究の目的は、非吸収性の抗生剤であるリファキシミン(RFX)のレシピエントに対する術前治療が移植後の肝障害を軽減しうるか、またその機序を解明することである。具体的には(a)マウス同種同所性肝移植モデルを用いてレシピエントに対するRFXの前治療が虚血再灌流障害を軽減できるか、またそのオートファジーおよび小胞体ストレスに対する影響を評価し、(b)生体肝移植症例の患者データおよび生検サンプルの解析を通じて、レシピエントに対する抗生剤あるいはRFXの前治療が患者アウトカムと相関するかを検討する。

Outline of Final Research Achievements

We aimed to determine whether rifaximin (RFX) pretreatment for liver transplant recipients alleviates liver ischemia-reperfusion injury. In the experimental arm, livers from BALB/c mice were transplanted to allogeneic C57BL/6 mice after 18 h of cold storage, followed by liver/blood sampling at 6 h post-reperfusion. RFX pretreatment for recipient mice alleviated hepatocellular damage, as evidenced by decreased serum transaminase levels, suppressed frequency of TUNEL-positive dead cells, inhibited hepatic macrophage/neutrophil infiltration, whereas supplemented fecal microbiota transplant diminished hepatoprotective influences of rifaximin pretreatment. In the clinical arm, we retrospectively analyzed 87 living donor liver transplant recipients. Recipients pretreated with RFX prior to liver transplantation exhibited better patient survival, graft survival and rejection-free graft survival.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

肝虚血再灌流障害は術後肝不全やグラフト拒絶の要因となるため，その予防は移植医療における重要な課題である。本研究では，非吸収性の抗生剤であり長期間の投与が比較的安全に行えることが報告されているリファキシミンが，マウス肝移植モデルにおいて虚血再灌流障害を緩和することを示した。臨床における肝移植レシピエントは術後に免疫抑制剤による治療を要するため，吸収性の抗生剤を術前のレシピエントに長期間投与することは，耐性菌の出現や難治性感染症を引き起こす可能性が危惧される。そのため，非吸収性で長期間投与が可能なリファキシミンによる肝保護効果が示された本研究は，今後の臨床応用の礎となりうる考えられる。

Research Products

• [Journal Article] Ischemia-Reperfusion Injury in Allogeneic Liver Transplantation: A Role of CD4 T Cells in Early Allograft Injury (2020)
  • Author(s): Shoichi Kageyama, Kentaro Kadono, Hirofumi Hirao, Kojiro Nakamura, Takahiro Ito, David W Gjertson, Rebecca A Sosa, Elaine F Reed, Fady M Kaldas, Ronald W Busuttil, Jerzy W Kupiec-Weglinski, Yuan Zhai
  • Journal Title: Transplantation Volume: 15 Issue: 9 Pages: 1989-1997
  • DOI: 10.1097/tp.0000000000003488
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Recipient antibiotics pretreatment alleviates transplanted liver damage in mice and humans (2020)
  • Author(s): Kojiro Nakamura, Shoichi Kageyama, Takahiro Ito, Hirofumi Hirao, Kentaro Kadono, Kenneth Dery, Hidenobu Kojima, Keiji Nagata, Masato Matsuura, Tetsuya Shiota, Jyunji Iwasaki, Taku Iida, Atsushi Itami, Takahisa Kyogoku, Jerzy Kupiec-Weglinski
  • Organizer: The 55th Congress of the European Society for Surgical Research
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] レシピエントに対する術前抗生剤投与はPGE2/EP4経路を介してヒトおよびマウスの移植後肝障害を緩和する (2019)
  • Author(s): 中村 公治郎、岩崎 純治、飯田 拓
  • Organizer: 第43回 日本肝臓学会西部会