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シナプス分化因子と間葉系幹細胞によるALS神経変性の抑制メカニズムの解析

Research Project

Project/Area Number 19K24690
Research Category

Fund for the Promotion of Joint International Research (Home-Returning Researcher Development Research)

Allocation TypeMulti-year Fund
Review Section Biological Sciences
Research InstitutionTokyo Metropolitan Geriatric Hospital and Institute of Gerontology

Principal Investigator

西宗 裕史  地方独立行政法人東京都健康長寿医療センター(東京都健康長寿医療センター研究所), 東京都健康長寿医療センター研究所, 研究部長 (40870043)

Project Period (FY) 2020-04-01 – 2025-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥55,250,000 (Direct Cost: ¥42,500,000、Indirect Cost: ¥12,750,000)
Keywords筋萎縮性側索硬化症 / 神経筋接合部 / ラミニン / アクティブゾーン / 運動神経 / 幹細胞
Outline of Annual Research Achievements

筋萎縮性側索硬化症(ALS)は運動神経細胞が選択的に変性し、運動機能が損なわれ、患者が呼吸不全に陥る疾患であるが、その病因・機序は未解明である。ALS患者の組織やALSモデルSOD1G93Aマウスの組織では、運動神経細胞体の変性前に神経筋接合部が変性し脱神経症状を示すことから、ALSは逆行性神経障害と考えられている。しかし、ALS神経筋接合部の脱神経機序は未解明である。申請者は運動神経細胞のシナプス伝達に重要なシナプス小胞放出部位を形成する分子機序を発見した。この機序は、筋細胞より分泌されたシナプス分化因子(ラミニンβ2)が特異的受容体(電位依存性カルシウムチャネル)に結合し、この受容体を運動神経終末に固定する。さらに、この受容体の細胞質側にシナプス小胞放出部位(アクティブゾーン)に特異的な蛋白質(バスーンやエルクスなど)が結合し神経筋接合部のシナプス伝達に重要な構造を形成する機序である。また、申請書はALS神経筋接合部の脱神経機序にミトコンドリアの変性が関与すること、ミトコンドリアなどの細胞内エネルギー代謝を活性化するオキサロ酢酸を投与することでALSモデルSOD1G93Aマウスの症状を改善できること、ALSモデルSOD1G93Aマウスの運動による介入研究により神経筋接合部の脱神経を抑制出来る事を報告してきた。本研究計画の目的は、先述のシナプス伝達に重要な構造を形成する分子機序に基づき、ALS神経筋接合部の脱神経機序の解明と、ヒト間葉系幹細胞がALSモデルマウスの症状を緩和する機序の解明にある。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

当該年度においては、間葉系幹細胞がラミニンβ2分泌を上昇する機序解析のため、RNA-seqによる網羅的発現遺伝子解析を完了した。その網羅的発現遺伝子データに対しIngenuity Pathway Analysisによるバイオインフォマティクス解析を行い候補となる機序と遺伝子を同定した。この候補遺伝子を間葉系幹細胞に導入することでラミニンβ2分泌が上昇するか確認する実験を行っている。また、間葉系幹細胞がラミニンβ2分泌を上昇する培養刺激条件を用いると、培養筋細胞でもラミニンβ2分泌が上昇する事を見出した。この結果は、本研究の機序解析で明らかになる分子メカニズムがALS筋細胞のラミニンβ2発現分泌を回復させ得る可能性を示唆している。

Strategy for Future Research Activity

間葉系幹細胞のRNA-seq発現遺伝子解析結果から判明した候補遺伝子とその機序の解析を進める。培養間葉系幹細胞と培養筋細胞を用いてラミニンβ2分泌が上昇する機序の解析を進める。

Report

(4 results)
  • 2023 Research-status Report
  • 2022 Research-status Report
  • 2021 Research-status Report
  • 2020 Research-status Report
  • Research Products

    (20 results)

All 2023 2022 2021 2020 Other

All Int'l Joint Research (4 results) Journal Article (7 results) (of which Int'l Joint Research: 5 results,  Peer Reviewed: 7 results,  Open Access: 6 results) Presentation (8 results) (of which Int'l Joint Research: 3 results,  Invited: 5 results) Book (1 results)

  • [Int'l Joint Research] University of Kansas Medical Center(米国)

    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Int'l Joint Research] University of Kansas Medical Center(米国)

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      2022 Research-status Report
  • [Int'l Joint Research] University of Kansas Medical Center(米国)

    • Related Report
      2021 Research-status Report
  • [Int'l Joint Research] University of Kansas Medical Center, Midwest Stem Cell Therapy Center(米国)

    • Related Report
      2020 Research-status Report
  • [Journal Article] Neuronal Plasticity and Age-Related Functional Decline in the Motor Cortex2023

    • Author(s)
      Inoue Ritsuko、Nishimune Hiroshi
    • Journal Title

      Cells

      Volume: 12 Issue: 17 Pages: 2142-2142

    • DOI

      10.3390/cells12172142

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Forelimb Resistance Exercise Protects Against Neuromuscular Junction Denervation in the SOD1-G93A Rat Model of ALS2022

    • Author(s)
      Nishimune Hiroshi、Stanford Kimberly G、Chen Jie、Odum James D、Rorie Alexander D、Rogers Robert S、Wheatley Joshua L、Geiger Paige C、Stanford John A
    • Journal Title

      Degenerative Neurological and Neuromuscular Disease

      Volume: Volume 12 Pages: 145-155

    • DOI

      10.2147/dnnd.s388455

    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Similarity and Diversity of Presynaptic Molecules at Neuromuscular Junctions and Central Synapses2022

    • Author(s)
      Takikawa Kenji、Nishimune Hiroshi
    • Journal Title

      Biomolecules

      Volume: 12 Issue: 2 Pages: 1-25

    • DOI

      10.3390/biom12020179

    • Related Report
      2021 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Guidelines for the use and interpretation of assays for monitoring autophagy (4th edition)12021

    • Author(s)
      Daniel J Klionsky、Shu Aizawa、Amal Kamal Abdel-Aziz、Sara Abdelfatah、Mahmoud Abdellatif、Asghar Abdoli、Steffen Abel、Hagai Abeliovich、Marie H Abildgaard、Yakubu Princely Abudu、Abraham Acevedo-Arozena、Iannis E Adamopoulos、Khosrow Adeli、Timon E Adolph、Annagrazia Adornetto、Elma Aflaki、Galila Agam et al.
    • Journal Title

      Autophagy

      Volume: 17 Issue: 1 Pages: 1-382

    • DOI

      10.1080/15548627.2020.1797280

    • Related Report
      2021 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Oxaloacetate treatment preserves motor function in SOD1G93A mice and normalizes select neuroinflammation-related parameters in the spinal cord2021

    • Author(s)
      Tungtur Sudheer K.、Wilkins Heather M.、Rogers Robert S.、Badawi Yomna、Sage Jessica M.、Agbas Abdulbaki、Jawdat Omar、Barohn Richard J.、Swerdlow Russell H.、Nishimune Hiroshi
    • Journal Title

      Scientific Reports

      Volume: 11 Issue: 1 Pages: 11051-11051

    • DOI

      10.1038/s41598-021-90438-6

    • Related Report
      2021 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] A deletion in the N-terminal polymerizing domain of laminin β2 is a new mouse model of chronic nephrotic syndrome.2020

    • Author(s)
      Steven D Funk, Raymond H Bayer, Karen K McKee, Kazushi Okada, Hiroshi Nishimune, Peter D Yurchenco, Jeffrey H Miner.
    • Journal Title

      Kidney International

      Volume: 98 Issue: 1 Pages: 133-146

    • DOI

      10.1016/j.kint.2020.01.033

    • Related Report
      2020 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Impairment mechanisms and intervention approaches for aged human neuromuscular junctions2020

    • Author(s)
      Yomna Badawi and Hiroshi Nishimune
    • Journal Title

      Frontiers in Molecular Neuroscience

      Volume: 13 Pages: 568426-568426

    • DOI

      10.3389/fnmol.2020.568426

    • Related Report
      2020 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Presentation] 筋萎縮性側索硬化症の治療を目指したヒト間葉系幹細胞の利用2023

    • Author(s)
      西宗裕史
    • Organizer
      山口大学医学部、メディバイオ事業研究会 第28回講演会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Invited
  • [Presentation] 筋萎縮性側索硬化症(ALS)の治療を目指した神経筋接合部の研究2023

    • Author(s)
      西宗裕史
    • Organizer
      国立長寿医療研究センターセミナー
    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Invited
  • [Presentation] Super-resolution imaging of synaptic proteins of neuromuscular junctions in adults and aged mice2023

    • Author(s)
      Naoko H. Tomioka, Yomna Badawi, Kenji Takikawa, Hiroshi Nishimune
    • Organizer
      International Association of Gerontology & Geriatrics-Asia Oceania Regional Congress2023
    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Expression mechanism analysis of synapse-organizers essential for maintaining motor function and neuromuscular junctions2023

    • Author(s)
      Tomoyuki Nakano, Kotaro Takeno, Yomna Badawi, Hiroshi Nishimune
    • Organizer
      International Association of Gerontology & Geriatrics-Asia Oceania Regional Congress2023
    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Super-resolution microscopic analysis of the active zone protein organization of the neuromuscular junction2023

    • Author(s)
      西宗裕史
    • Organizer
      2022年度 生理研研究会 ナノ・メゾスケールから捉えるシナプス制御機構の新展開
    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Invited
  • [Presentation] Analysis of protein organization near the active zone of mouse NMJs2022

    • Author(s)
      西宗裕史
    • Organizer
      Molecular and Cell Biology of the Neuromuscular System, Guarda, Switzerland
    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] 神経筋接合部におけるラミニンβ2鎖の機能2021

    • Author(s)
      西宗裕史
    • Organizer
      第53回日本結合組織学会
    • Related Report
      2021 Research-status Report
    • Invited
  • [Presentation] A treatment strategy for ALS neuromuscular junction degeneration using human mesenchymal stem cells2020

    • Author(s)
      Yomna Badawi, Takashi Matsuda, Sudheer Tungtur, Tomohiro Tanaka, Rupal Soder, Kleiton Silv, Tadashi Yoshida, Richard Barohn, and Hiroshi Nishimune(発表者、西宗裕史)
    • Organizer
      第43回日本神経科学大会
    • Related Report
      2020 Research-status Report
  • [Book] 実験医学、Vol.38, No.16、神経筋接合部の老化2020

    • Author(s)
      西宗裕史、Yomna Badawi
    • Publisher
      羊土社
    • Related Report
      2020 Research-status Report

URL: 

Published: 2020-03-25   Modified: 2024-12-25  

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