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タンパク質の構造生物学に基づいた筋萎縮性側索硬化症の分子病態解明と治療法開発

Research Project

Project/Area Number 19KK0214
Research Category

Fund for the Promotion of Joint International Research (Fostering Joint International Research (B))

Allocation TypeMulti-year Fund
Review Section Medium-sized Section 52:General internal medicine and related fields
Research InstitutionNagoya University

Principal Investigator

山中 宏二  名古屋大学, 環境医学研究所, 教授 (80446533)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 渡邊 征爾  名古屋大学, 環境医学研究所, 講師 (70633577)
祖父江 顕  名古屋大学, 環境医学研究所, 特任助教 (80823343)
Project Period (FY) 2019-10-07 – 2025-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥18,330,000 (Direct Cost: ¥14,100,000、Indirect Cost: ¥4,230,000)
Fiscal Year 2023: ¥3,640,000 (Direct Cost: ¥2,800,000、Indirect Cost: ¥840,000)
Fiscal Year 2022: ¥3,640,000 (Direct Cost: ¥2,800,000、Indirect Cost: ¥840,000)
Fiscal Year 2021: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
Fiscal Year 2020: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2019: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000)
Keywords筋萎縮性側索硬化症 / 構造生物学 / 神経変性疾患
Outline of Research at the Start

本研究課題は、英国リバプール大学の構造生物学研究チームと共同で病因タンパク質の構造生物学的知見に基づいた筋萎縮性側索硬化症(ALS)の分子病態解明と新規治療法の開発を目指す。具体的に、2種類のALS原因タンパク質SOD1、TDP-43に着目し、SOD1については、その立体構造を安定化することにより疾患の進行を抑制する化合物の開発を行う。TDP-43については、ALSで見られる病理像の鍵となるTDP-43タンパク質の構造異常を英国チームと共同で解析する。本国際共同研究を通じて、新たな視点でのALSの病態解明、治療法開発や、異分野を俯瞰する国際的に視野の広い若手研究者の育成が期待される。

Outline of Annual Research Achievements

1) ALS原因蛋白質SOD1の立体構造を安定化させて疾患の進行を抑制する化合物の開発:
二量体として存在するSOD1はALS疾患変異の導入によりその構造異常を来すことが知られている。英国チームは,低分子化合物エブセレンを構造展開してより良い候補化合物を複数合成することに成功した。本邦チームは,昨年度までに一部のエブセレン類縁化合物が変異タンパク質による神経毒性に対する軽減効果を発揮することを培養神経細胞において見出している。そこで,SOD1G93Aマウスに対するエブセレン誘導体の神経保護効果を検討した。エブセレン誘導体の慢性経口投与により,遺伝性ALSモデルマウスの発症時期を有意に遅延させ,神経筋接合部の脱神経所見の改善,脊髄における変異SOD1オリゴマーの蓄積を軽減することを見出した。これらの研究結果を,英国チームと共同で論文投稿中であり,必要な追加実験を行った。
2) 単量体TDP-43の分子の生物物理学的性状解析と立体構造解析:
本邦チームは,TDP-43の単量体化によりALSに特徴的なTDP-43病理である,タンパク質の局在異常とリン酸化TDP-43の異常凝集が惹起されることを見出している。今年度は,この単量体型TDP-43タンパク質の機能解析と単量体化メカニズムについて検討を続けている。さらに,TDP-43の多量体化の低下,つまり単量体化の亢進が孤発性ALSの脳・脊髄組織で認められることや,そのTDP-43病理形成における分子メカニズムについて明らかにした。これらの成果を論文発表した。
今年度も,英国における共同研究・実験実施のため,英国への渡航を計画していたが延期した。その間,Web会議等によって共同研究に関して継続的に打合わせを行っている。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

COVID-19により英国への渡航が延期になったため,ALS原因蛋白質SOD1の立体構造を安定化させて疾患の進行を抑制する化合物の開発に関する実験計画は遅延した。一方で、TDP-43に関する研究成果を論文発表することができた。

Strategy for Future Research Activity

双方の研究チームがWeb会議等によって密に連携して、各チームの担当課題を進めるように努める。また,相互に研究交流が再開できるように努める。ただし,当該国の感染状況悪化や大学の活動制限が再度発生した場合には研究計画の変更を検討する。

Report

(5 results)
  • 2023 Research-status Report
  • 2022 Research-status Report
  • 2021 Research-status Report
  • 2020 Research-status Report
  • 2019 Research-status Report
  • Research Products

    (37 results)

All 2023 2022 2021 2020 2019 Other

All Int'l Joint Research (5 results) Journal Article (9 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 9 results,  Open Access: 9 results) Presentation (14 results) (of which Int'l Joint Research: 4 results,  Invited: 10 results) Remarks (9 results)

  • [Int'l Joint Research] リバプール大学/Kings College London(英国)

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      Oiwa Kotaro、Watanabe Seiji、Onodera Kazunari、Iguchi Yohei、Kinoshita Yukako、Komine Okiru、Sobue Akira、Okada Yohei、Katsuno Masahisa、Yamanaka Koji
    • Journal Title

      Science Advances

      Volume: 9 Issue: 31

    • DOI

      10.1126/sciadv.adf6895

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      Hashimoto Kei、Watanabe Seiji、Akutsu Masato、Muraki Norifumi、Kamishina Hiroaki、Furukawa Yoshiaki、Yamanaka Koji
    • Journal Title

      Journal of Biological Chemistry

      Volume: 299 Issue: 6 Pages: 104798-104798

    • DOI

      10.1016/j.jbc.2023.104798

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      Watanabe Seiji、Murata Yuri、Oka Yasuyoshi、Oiwa Kotaro、Horiuchi Mai、Iguchi Yohei、Komine Okiru、Sobue Akira、Katsuno Masahisa、Ogi Tomoo、Yamanaka Koji
    • Journal Title

      Proceedings of the National Academy of Sciences

      Volume: 120 Issue: 47

    • DOI

      10.1073/pnas.2315347120

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    • Author(s)
      Yamashita Hirofumi、Komine Okiru、Fujimori-Tonou Noriko、Yamanaka Koji
    • Journal Title

      Frontiers in Cellular Neuroscience

      Volume: 16 Pages: 1045647-1045647

    • DOI

      10.3389/fncel.2022.1045647

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      Watanabe Seiji、Horiuchi Mai、Murata Yuri、Komine Okiru、Kawade Noe、Sobue Akira、Yamanaka Koji
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      Neurobiology of Disease

      Volume: 179 Pages: 106031-106031

    • DOI

      10.1016/j.nbd.2023.106031

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      Sakai Shohei、Watanabe Seiji、Komine Okiru、Sobue Akira、Yamanaka Koji
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      The FASEB Journal

      Volume: 35 Issue: 7

    • DOI

      10.1096/fj.202100137r

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      Amporndanai Kangsa、Rogers Michael、Watanabe Seiji、Yamanaka Koji、O'Neill Paul M.、Hasnain S. Samar
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      EBioMedicine

      Volume: 59 Pages: 102980-102980

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      10.1016/j.ebiom.2020.102980

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      Watanabe Seiji、Inami Hidekazu、Oiwa Kotaro、Murata Yuri、Sakai Shohei、Komine Okiru、Sobue Akira、Iguchi Yohei、Katsuno Masahisa、Yamanaka Koji
    • Journal Title

      Cell Death & Disease

      Volume: 11 Issue: 10 Pages: 909-909

    • DOI

      10.1038/s41419-020-03116-2

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  • [Journal Article] ALS-linked TDP-43M337V knock-in mice exhibit splicing deregulation without neurodegeneration2020

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      Watanabe Seiji、Oiwa Kotaro、Murata Yuri、Komine Okiru、Sobue Akira、Endo Fumito、Takahashi Eiki、Yamanaka Koji
    • Journal Title

      Molecular Brain

      Volume: 13 Issue: 1 Pages: 8-8

    • DOI

      10.1186/s13041-020-0550-4

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      山中宏二
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      大岩康太郎、渡邊征爾、祖父江 顕、小峯 起、勝野雅央、山中宏二.
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      30th International Symposium on ALS/MND
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Published: 2019-10-10   Modified: 2024-12-25  

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