Japan/US collaboration research for organ regeneration reusing unused FDA-approved drug
| Project/Area Number |
19KK0230
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| Research Category |
Fund for the Promotion of Joint International Research (Fostering Joint International Research (B))
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Medium-sized Section 57:Oral science and related fields
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
阪井 丘芳 大阪大学, 大学院歯学研究科, 教授 (90379082)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
井階 一樹 大阪大学, 大学院歯学研究科, 特任研究員 (00849432)
田中 信和 大阪大学, 歯学部附属病院, 助教 (20570295)
皆木 瞳 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 特別研究員(RPD) (70754810)
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| Project Period (FY) |
2019-10-07 – 2024-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥18,460,000 (Direct Cost: ¥14,200,000、Indirect Cost: ¥4,260,000)
Fiscal Year 2023: ¥3,770,000 (Direct Cost: ¥2,900,000、Indirect Cost: ¥870,000)
Fiscal Year 2022: ¥3,770,000 (Direct Cost: ¥2,900,000、Indirect Cost: ¥870,000)
Fiscal Year 2021: ¥3,510,000 (Direct Cost: ¥2,700,000、Indirect Cost: ¥810,000)
Fiscal Year 2020: ¥3,510,000 (Direct Cost: ¥2,700,000、Indirect Cost: ¥810,000)
Fiscal Year 2019: ¥3,900,000 (Direct Cost: ¥3,000,000、Indirect Cost: ¥900,000)
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| Keywords | 唾液腺 / 臓器再生 |
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| Outline of Research at the Start |
頭頸部がんに対する放射線治療は、手術や抗がん剤と同様に有効な治療手段の一つであるが、健常な組織が照射領域に含まれると障害を受けてしまう。唾液や涙液の分泌に関わる唾液腺や涙腺が損傷されると、摂食嚥下機能や視覚機能に障害を生じる。さらに皮膚や粘膜が損傷されると、皮膚炎、粘膜炎、脱毛などを生じ、著しいQOLの低下を招くことになる。本研究は、研究代表者や研究分担者が米国Rochester大学やNIH等の研究機関に出向いたり、海外共同研究者と日本国内の研究室を活用しながら、米国FDAが承認した既存薬の中から臓器再生に有効な薬剤を見出し、放射線治療時に生じる障害を抑制する方法を確立するものである。
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| Outline of Annual Research Achievements |
本国際共同研究の目的は、唾液腺細胞の増殖と発生機構に注目して、放射線による組織の障害を軽減できる薬剤、放射線障害から組織再生を誘導できる薬剤を探索し、臨床応用を目指すことである。細胞増殖活性を高め臓器形成を誘導する薬剤を網羅的に探索することと、放射線照射を用いて投与薬剤の障害抑制効果を判定する予定である。将来的には、唾液腺で得られた知見を活用し、肺・腎臓・乳腺・涙腺などの他臓器の再生医療に発展させることを目標としている。臓器の損傷・修復機構を解明するために、マウス唾液腺の損傷・修復モデルを作成した。唾液腺損傷後の組織を解析し、修復過程を詳細に観察し、指標となる組織を見出そうと探索してきた。
【損傷・修復モデルの観察】放射線照射後の成体マウス唾液腺の変化を観察する。照射距離、照射範囲、照射量を検討し、継時的に組織を採取し、損傷後に修復する過程を組織学的に観察してきた。
【組織により異なる損傷程度の検討】唾液腺組織は大きく上皮組織と間葉組織で構成されている。さらに上皮自体も細分化され、腺房、導管だけでなく、周囲は筋上皮、神経などから形成されている。損傷後、周囲環境と相互作用しながら、組織が修復される。再生過程における上皮細胞の動態を調査してきた。
【細胞増殖・臓器形成を誘導する薬剤のスクリーニング】FDA承認済み化合物や薬理活性が判明した化合物、米国で臨床試験まで到達した化合物等を用いて薬剤のスクリーニング検査を行っている。成体マウス唾液腺細胞と培養細胞株、胎生13日目の唾液腺を培養する。培養後、細胞や組織を採取し、total RNAを抽出後、定量的real-time PCRを用いて、細胞周期に関係するCiclinD1の活性化、細胞増殖、アポトーシスを解析している。薬剤の作用メカニズムを考慮しながら、候補薬剤をさらに絞り込んでいるところである。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
Dr.Ovittらのグループとそれぞれの研究施設の実験手技の確認や放射線照射機器の条件設定について綿密な打合せをするために、ニューヨーク州のロチェスター大学で合同会議の準備を進めていた。しかしながら、新型コロナウィルス（COVID-19）の感染拡大により、ニューヨーク州への研究チームの移動は困難であった。ウェブ会議を併用しながら、合同会議と現地での合同実験の準備を進めている。
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| Strategy for Future Research Activity |
臓器の損傷・修復機構を解明するために、唾液腺の導管結紮や放射線照射を行い、マウス唾液腺の損傷・修復モデルを作成した。唾液腺損傷後の組織を解析し、修復過程を詳細に観察し、指標となる組織を決定しようと結果を解析している。
FDA承認済み化合物や薬理活性が判明した化合物、米国で臨床試験まで到達した化合物等を用いて、成体マウス唾液腺細胞（応募者が新しく樹立）と培養細胞株、胎生13日目の唾液腺を培養することによって、薬剤のスクリーニング検査を並行して実施した。
培養後、細胞や組織を採取し、total RNAを抽出後、定量的real-time PCRを用いて、細胞周期に関係するCiclinD1の活性化、細胞増殖（EdU）、アポトーシス（TUNEL）を解析している。分化に関するERK1/2、AKTのリン酸化、阻害剤を用いてシグナル伝達機構を解析している。唾液分泌能を評価するために、Ca 流入を測定する。薬剤の作用メカニズムを考慮しながら、候補薬剤をさらに絞り込んでいる。
放射線照射後に傷害した唾液腺に選択薬剤を添加し、障害抑制効果を形態学的に検証することを目標に研究を推進する予定である。
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Report
(4 results)
Research Products
(22 results)
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[Journal Article] Human induced pluripotent stem cell-derived salivary gland organoids model SARS-CoV-2 infection and replication.2022
Author(s)
Junichi Tanaka, Hidenobu Senpuku, Miho Ogawa, Rika Yasuhara, Shintaro Ohnuma, Koki Takamatsu, Takashi Watanabe, Yo Mabuchi, Shiro Nakamura, Shoko Ishida, Tomohiko Sadaoka, Takashi Takaki, Tatsuo Shirota, Toshikazu Shimane, Tomio Inoue, Takayoshi Sakai, Munemasa Mori, Takashi Tsuji, Ichiro Saito, Kenji Mishima
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Journal Title
Nat Cell Biol.
Volume: 24(11)
Issue: 11
Pages: 1595-1605
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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