PEG修飾タンパクによるアナフィラキシー誘導機構の解明とその制御に関する研究
| Project/Area Number |
19KK0279
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| Research Category |
Fund for the Promotion of Joint International Research (Fostering Joint International Research (B))
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Medium-sized Section 90:Biomedical engineering and related fields
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| Research Institution | The University of Tokushima |
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Principal Investigator |
石田 竜弘 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(薬学域), 教授 (50325271)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
安藤 英紀 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(薬学域), 特任助教 (00735524)
岡田 直人 山口大学, 病院, 講師 (30623269)
清水 太郎 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(薬学域), 特任助教 (30749388)
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| Project Period (FY) |
2019-10-07 – 2024-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥18,460,000 (Direct Cost: ¥14,200,000、Indirect Cost: ¥4,260,000)
Fiscal Year 2021: ¥7,280,000 (Direct Cost: ¥5,600,000、Indirect Cost: ¥1,680,000)
Fiscal Year 2020: ¥7,410,000 (Direct Cost: ¥5,700,000、Indirect Cost: ¥1,710,000)
Fiscal Year 2019: ¥3,770,000 (Direct Cost: ¥2,900,000、Indirect Cost: ¥870,000)
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| Keywords | PEG修飾製剤 / 抗PEG抗体 / infusion reaction / CARPA |
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| Outline of Research at the Start |
本国際共同研究は、共同研究先であるハンガリー・Semmelweis Universityに直接出向き、世界で唯一のヒトの薬剤誘導性アナフィラキシー反応を再現できるブタCARPA(complement activation-related pseudoallergy)モデルを用い、臨床で課題となっているポリエチレングリコール(PEG)修飾タンパク製剤に対するアナフィラキシー反応誘導機構の解明と、その回避策を構築する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
本国際共同研究の目的は、世界で唯一、ヒトの薬剤誘導性アナフィラキシー反応を再現できるブタCARPA (complement activation-related pseudoallergy)モデルを用い、海外共同研究者の協力の下、臨床で汎用されているPEG修飾タンパク製剤およびPEG修飾リポソームに対するアナフィラキシー反応誘導機構の解明を通じ、その回避策の構築を目指すことである。
これまでの検討で、PEG修飾タンパク製剤(JIVI)の投与によって、ブタにおいてアナフィラキシー様反応が誘導されないことが確認された。一方で、人為的に抗PEG抗体を誘導したブタにPEG修飾タンパク製剤(JIVI)を投与すると、顕著なアナフィラキシー様反応が誘導された。このことから、抗PEG抗体をもつヒトにPEG修飾タンパク製剤を投与した場合、アナフィラキシー反応が誘導される可能性が強いことを明らかにすることができた。
一方、抗がん剤含有PEG修飾リポソームを用い、CARPAモデルでのアナフィラキシー様反応誘導能について検討を行った。その結果、既に臨床応用されているドキソルビシン封入PEG修飾リポソーム（Doxil）では強いアナフィラキシー様反応が誘導された。これに対して、別の抗がん剤が封入されているPEG修飾リポソームではアナフィラキシー様反応が誘導されなかった。このことから、内封した抗がん剤によって免疫反応の誘導が異なることが示された。次いで、抗PEG抗体保有動物において、アナフィラキシー反応の誘導が見られるか検討した。COVID-19 mRNAワクチンによって誘導された抗PEG抗体とPEG修飾タンパクで誘導されたものでは誘導されるアナフィラキシーの程度が異なることが示された。現在、この違いの原因について精査しているところである。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
現状、コロナ禍およびロシアのウクライナ侵攻などの混乱により、ハンガリーに渡航して実験を行う事は困難である。しかしながら、ハンガリーに評価対象のサンプルを送付し、実験を行ってもらう事で、当初計画から若干遅れているが有用な結果が得られている。国内での検討も進んでおり、更に1年間の延長が許可されたことで当初目的を達成できると判断している。
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| Strategy for Future Research Activity |
新型コロナウイルス感染症の影響を注視しつつ、国内で行う研究はこれまで通り推進し、計画通りの成果が得られるよう努める。ハンガリーでの実験については、同様に感染症およびウクライナ情勢を注視し、安全を十分に確保した上で現地で行う。渡航不可の場合には、サンプルを送付し、web会議などを通じて打ち合わせを密に行いつつ、研究を進展させる。
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Report
(4 results)
Research Products
(14 results)
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[Journal Article] Using Bio-Layer Interferometry to Evaluate Anti-PEG Antibody-Mediated Complement Activation2022
Author(s)
Mahmoud Mostafa, Nehal E. Elsadek, Sherif E. Emam, Hidenori Ando, Taro Shimizu, Hamdy Abdelkader, Yu Ishima, Usama Farghaly Aly, Hatem A. Sarhan, Tatsuhiro Ishida
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Journal Title
Biological and Pharmaceutical Bulletin
Volume: 45
Issue: 1
Pages: 129-135
DOI
NAID
ISSN
0918-6158, 1347-5215
Year and Date
2022-01-01
Related Report
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] A mouse model for studying the effect of blood anti-PEG IgMs levels on the in vivo fate of PEGylated liposomes2022
Author(s)
Marwa M. El Sayed, Taro Shimizu, Amr S. Abu Lila, Nehal E. Elsadek, Sherif E. Emam, Eman Alaaeldin, Amal Kamal, Hatem A. Sarhan, Hidenori Ando, Yu Ishima, Tatsuhiro Ishida
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Journal Title
International Journal of Pharmaceutics
Volume: 615
Pages: 121539-121539
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Hepatosplenic phagocytic cells indirectly contribute to anti-PEG IgM production in the accelerated blood clearance (ABC) phenomenon against PEGylated liposomes: Appearance of an unexplained mechanism in the ABC phenomenon.2020
Author(s)
El Sayed, M.M., Takata, H., Shimizu, T., Kawaguchi, Y., Abu Lila, A.S., Elsadek, N.E., Alaaeldin, E., Ishima, Y., Ando, H., Kamal, A., Sarhan, H.A., Ishida, T.
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Journal Title
J. Conrol. Release
Volume: 323
Pages: 102-109
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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