Mitochondrial function and metabolism analysis approach to new molecular basis of cancer and obesity

• Project/Area Number: 19KK0407
• Research Category: Fund for the Promotion of Joint International Research (Fostering Joint International Research (A))
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 54040:Metabolism and endocrinology-related
• Research Institution: Chiba University
• Principal Investigator: Nagano Hidekazu 千葉大学, 大学院医学研究院, 特任講師 (60788876)
• Project Period (FY): 2019 – 2021
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2021)
• Budget Amount: ¥15,210,000 (Direct Cost: ¥11,700,000、Indirect Cost: ¥3,510,000)
• Keywords: ミトコンドリア / フェロトーシス / がん / 脂質代謝 / 肥満 / 細胞代謝 / 細胞内代謝

Outline of Research at the Start

本研究は、がんと肥満における共通の分子シグナルの中で細胞内外の代謝制御と細胞増殖・浸潤・腫瘍造成を直接的に結びつけるメカニズムをミトコンドリア超複合体の新たな分子基盤から捉えることを目的としている。ミトコンドリア共役因子DPYSL4は、ミトコンドリア呼吸の調節とがん抑制機能を有する分子であるが、そのクロストークを説明する機序は不明である。３次元培養であるオルガノイド、ノックアウトマウスの作成、プロテオーム解析を統合し、Professor Carol Privesの先進的なオミクス解析技術を駆使して、ミトコンドリア機能と機能と肥満－がん連関を結ぶメカニズムを解明する。

Outline of Final Research Achievements

In this study, we focused on ferroptosis as one phenomenon that links mitochondrial and tumor suppressor function. In collaboration with Professor Carol Prives in Columbia University, we conducted non-target proteomics to reveal the ferrotosis-related molecules. As a result, the expression of ferritin and cystine / glutamate transporter SLC7A11 were increased with ferrotosis inducer treatment. The proteins involved in β-oxidation was significantly changed. Exploring of molecules involved in lipid metabolism revealed that the expression of RXRA was decreased. This result suggests that the interaction between PPAR and RXRA is important as a lipid-related molecule that regulates ferrotosis.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

コロンビア大学のCarol Prives教授との共同研究で、ミトコンドリアにおける代謝変化と抗腫瘍効果についてフェロトーシスに注目して研究を行った。その結果、フェロトーシスを制御する脂質関連分子としてPPARとRXRAの相互作用を示唆する重要な知見が得られた。この知見は、肥満とがんないし腫瘍の制御を結ぶメカニズムをフェロトーシスの観点から捉えることができることを示唆している。フェロトーシスは、細胞内での不飽和脂肪酸とミトコンドリア機能異常による過酸化脂質の蓄積によって引き起こされる非常に特徴的な細胞死で、これを制御することによって肥満やがんといった病気に対する新たな治療法の開発に繋がる。

Research Products

• [Int'l Joint Research] Columbia University(米国) (2020)
  • Year and Date: 2020-03-30
• [Journal Article] Position paper from the Japan Thyroid Association task force on the management of low-risk papillary thyroid microcarcinoma (T1aN0M0) in adults (2021)
  • Author(s): Kazuhiko Horiguchi, Yusaku Yoshida, Kenji Iwaku, Naoya Emoto, Toshihiko Kasahara, Junichiro Sato, Hiroki Shimura, Hisakazu Shindo, Satoru Suzuki, Hidekazu Nagano, Fumihiko Furuya, Noriko Makita, Fumihiko Matsumoto, Katsunori Manaka, Norisato Mitsutake, Megumi Miyakawa, Susumu Yokoya and Iwao Sugitani
  • Journal Title: Endocrine Journal Volume: 68 Issue: 7 Pages: 763-780
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ20-0692
  • NAID: 130008068266
  • ISSN: 0918-8959, 1348-4540
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Epigenetic modifications underlie the differential adipogenic potential of preadipocytes derived from human subcutaneous fat tissue (2021)
  • Author(s): Kubota Yoshitaka、Nagano Hidekazu、Kosaka Kentaro、Ogata Hideyuki、Nakayama Akitoshi、Yokoyama Masataka、Murata Kazutaka、Akita Shinsuke、Kuriyama Motone、Furuyama Nobutaka、Kuroda Masayuki、Tanaka Tomoaki、Mitsukawa Nobuyuki
  • Journal Title: American Journal of Physiology-Cell Physiology Volume: 321 Issue: 3 Pages: C596-C606
  • DOI: 10.1152/ajpcell.00387.2020
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Renal Injuries in Primary Aldosteronism: Quantitative Histopathological Analysis of 19 Patients With Primary Adosteronism (2021)
  • Author(s): Ogata Hiroko、Yamazaki Yuto、Tezuka Yuta、Gao Xin、Omata Kei、Ono Yoshikiyoら
  • Journal Title: Hypertension Volume: 78 Issue: 2 Pages: 411-421
  • DOI: 10.1161/hypertensionaha.121.17436
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] TAS4464, a NEDD8-activating enzyme inhibitor, activates both intrinsic and extrinsic apoptotic pathways via c-Myc-mediated regulation in acute myeloid leukemia. (2021)
  • Author(s): Ochiiwa H, Ailiken G, Yokoyama M, Yamagata K, Nagano H, Yoshimura C, Muraoka H, Ishida K, Haruma T, Nakayama A, Hashimoto N, Murata K, Nishimura M, Kawashima, Y, Ohara O, Okubo S, Tanaka T
  • Journal Title: Oncogene Volume: 40 Issue: 7 Pages: 1217-1230
  • DOI: 10.1038/s41388-020-01586-4
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Two cases of symptomatic secondary hypophysitis due to Rathke’s cleft cysts treated with glucocorticoids: long-term follow-up (2021)
  • Author(s): Hanna Deguchi-Horiuchi, Hisashi Koide, Ikki Sakuma, Yue Gao, Seiichiro Higuchi, Hidekazu Nagano, Naoko Hashimoto, Kentaro Horiguchi, Yasuo Iwadate, Naoko Inoshita, Koutaro Yokote, Tomoaki Tanaka
  • Journal Title: Endocrine Journal Volume: 68 Issue: 3 Pages: 269-279
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ20-0361
  • NAID: 130008006379
  • ISSN: 0918-8959, 1348-4540
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 131I-6β-iodomethyl-19-norcholesterol adrenal scintigraphy as an alternative to adrenal venous sampling in differentiating aldosterone-producing adenoma from bilateral idiopathic hyperaldosteronism (2020)
  • Author(s): Saiga A, ,Hajime Yokota H, Nagano H, Sawada K, Kubota Y, Wada T, Horikoshi T, Tanaka T, Uno T
  • Journal Title: Nuclear Medicine Communications Volume: 41 Issue: 12 Pages: 1226-1233
  • DOI: 10.1097/mnm.0000000000001293
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Small intestinal bacterial overgrowth as a cause of protracted wound healing and vitamin D deficiency in a spinal cord injured patient with a sacral pressure sore: a case report (2020)
  • Author(s): Kubota Y, Nagano H, Ishii K, Kono T, Kono S, Akita S, Mitsukawa N, Tanaka T.
  • Journal Title: BMC Gastroenterology Volume: 20 Issue: 1 Pages: 283-283
  • DOI: 10.1186/s12876-020-01423-8
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Aldosterone reduction rate after saline infusion test may be a novel prediction in patients with primary aldosteronism. (2019)
  • Author(s): 27.Nagano H, Kono T, Saiga A, Kubota Y, Fujimoto M, Felizola S, Ishiwata K, Tamura A, Higuchi S, Sakuma I, Hashimoto N, Suzuki S, Koide H, Takeshita N, Sakamoto S, Ban T, Yokote K, Nakamura Y, Ichikawa T, Uno T, Tanaka T.
  • Journal Title: J Clin Endocrinol Metab. Volume: 19 Issue: 3 Pages: 319-327
  • DOI: 10.1210/clinem/dgz092
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] A case of Hashimoto’s thyroiditis with multiple drug resistance and high expression of efflux transporters. (2019)
  • Author(s): Yoshida T, Nakayama A, Tamura A, Higuchi S, Sakuma I, Nagano H, Saulo J.A. Felizola, Takemoto M, Tatsuno I, Koide H, Yokote K, Tanaka T.
  • Journal Title: J Clin Endocrinol Metab. Volume: 105 Issue: 2 Pages: 399-406
  • DOI: 10.1210/clinem/dgz073
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] GH産生下垂体腺腫のproteogenomic landscapeおよび臨床的特性 (2022)
  • Author(s): 高 躍, 大和梓, 永野秀和, 松田達磨, 堀口健太郎, 岩立康男, 福原紀章, 西岡宏, 田中知明
  • Organizer: 第32回日本間脳下垂体腫瘍学会
• [Presentation] RhoAおよびWntシグナルを介したAKAP13の骨代謝調節機構 (2021)
  • Author(s): 石田晶子, 中山哲俊, 永野秀和, 小出尚史, 龍野一郎, 田中知明, 横手幸太郎
  • Organizer: 第39回日本骨代謝学会学術集会
• [Presentation] シングルセル解析から捉えた副腎性クッシング症候群の分子病態 (2021)
  • Author(s): 河野聡美, 村田和貴, 藤本真徳, 中山哲俊, 樋口誠一郎, 橋本直子, 佐久間一基, 永野秀和, 田中知明
  • Organizer: 第31回臨床内分泌代謝Update
• [Presentation] PA患者の診断における生理食塩水負荷2時間値の有用性の検討 (2021)
  • Author(s): 黒田裕太, 瀧 由樹, 五十嵐活志, 類家裕太郎, 内藤久美子, 石渡一樹, 河野聡美, 石田晶子, 藤本真徳, 永野秀和, 鈴木佐和子, 小出尚史, 小野 啓, 田中知明, 横手幸太郎
  • Organizer: 第31回臨床内分泌代謝Update
• [Presentation] ッシング症候群5例におけるオシロドロスタットの有用性の検討 (2021)
  • Author(s): 橋本直子, 河野聡美, 河野貴史, 樋口誠一郎, 佐久間一基, 永野秀和, 田中知明
  • Organizer: 第31回臨床内分泌代謝Update
• [Presentation] Multi-Omicsから見た下垂体神経内分泌腫瘍の特性 (2021)
  • Author(s): 高 躍, 村田和貴, 大和 梓, 永野秀和, 松田達磨, 堀口健太郎, 岩立康男, 福原紀章, 西岡 宏, 山田正三, 井下尚子, 田中知明
  • Organizer: 第32回間脳・下垂体・副腎系研究
• [Presentation] 3次元培養における変異p53のSREBP依存的コレステロール合成経路を介した乳がん悪性化形質に対する作用機構 (2021)
  • Author(s): 中山哲俊, 横山真隆, 永野秀和, 橋本直子, 山形一行, 村田和貴, 田中知明
  • Organizer: 第80回日本癌学会総会
• [Presentation] ノンターゲットプロテオミクスとRNAシーケンスを用いた下垂体神経内分泌腫瘍の統合解析 (2021)
  • Author(s): 高 躍, 松田達磨, 村田和貴, 永野秀和, 橋本直子, 堀口健太郎, 岩立康男, 福原紀章, 西岡 宏, 田中知明
  • Organizer: 第３９回内分泌代謝学サマーセミナー
• [Presentation] SREBP依存的コレステロール合成経路を介した変異p53の乳がん悪性化形質に対する作用機構 (2021)
  • Author(s): 中山哲俊, 横山真隆, 宮 英博, 赤嶺博行, 高 躍, 永野秀和, 山形一行, 橋本直子, 村田和貴, 田中知明
  • Organizer: 第３９回内分泌代謝学サマーセミナー
• [Presentation] Mechanism of Mutant p53 Using Three-dimensional Culture on Breast Cancer Malignant Phenotype via SREBP-dependent Cholesterol Synthesis Pathway (2021)
  • Author(s): kitoshi Nakayama, Masataka Yokoyama, Hidekazu Nagano, Naoko Hashimoto, Kazuyuki Yamagata, Kazutaka Murata, Tomoaki Tanaka
  • Organizer: ndocrine Society’s Annual Meeting 2021
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Multi-Omicsから視た機能性下垂体腺腫の転写ネットワークの役割 (2020)
  • Author(s): 高 躍, 永野 秀和, 大和 梓, 橋本 直子, 堀口 健太郎, 岩立 康男, 福原 紀明, 西岡 宏, 田中 知明
  • Organizer: 第30回臨床内分泌代謝Update
• [Presentation] 3次元培養を用いた乳がん悪性化形質に対する変異p53・SREBP依存的コレステロール合成経路の協調的作用機構 (2020)
  • Author(s): 中山 哲俊, 横山 真隆, 永野 秀和, 山形 一行, 橋本 直子, 村田 和貴, 田中 知明
  • Organizer: 第79回日本癌学会総会
• [Presentation] Cooperative Mechanism of p53 and SREBP-dependent Mevalonate Pathway in Malignant Formation of Breast Cancer (2020)
  • Author(s): 中山哲俊 横山真隆 永野秀和 山形一行 橋本直子 村田和貴 田中知明
  • Organizer: 第79回日本癌学会学術総会
• [Presentation] GH産生下垂体腫瘍におけるSDHxの体細胞copy数減少症例は治療抵抗性を示す (2020)
  • Author(s): 大和 梓, 永野 秀和, 山形 一行, 橋本 直子, 高 躍, 岩立 康男, 福世 真樹, 金田 篤志, 井下 尚子, 福原 紀章, 西岡 宏, 山田 正三, 田中 知明
  • Organizer: 第93回日本内分泌学会学術総会
• [Presentation] マルチオミクス解析から捉える下垂体腺腫の特徴 (2020)
  • Author(s): 高 躍, 永野 秀和, 堀口 健太郎, 橋本 直子, 中山 哲俊, 樋口 誠一郎, 山形 一行, 横山 真隆, 岩立 康男, 田中 知明
  • Organizer: 第93回日本内分泌学会学術総会
• [Presentation] コルチゾール産生腺腫における新規PRKACA変異同定と機能解析 (2020)
  • Author(s): 樋口 誠一郎, 高 躍, 姚 躍, 大和 梓, 橋本 直子, 永野 秀和, 中山 哲俊, 西村 基, 山形 一行, 横山 真隆, 藤井 陽一, 小川 誠司, 田中 知明
  • Organizer: 第93回日本内分泌学会学術総会
• [Presentation] 実地臨床における2型糖尿病患者に対するルセオグリフロジンの効果の検討 (2020)
  • Author(s): 橋本 直子, 大和 梓, 樋口 誠一郎, 永野 秀和, 小出 尚史, 柴田 貴久, 伴 俊明, 内田 大学, 横手 幸太郎, 田中 知明
  • Organizer: 第93回日本内分泌学会学術総会