Cerebrovascular-oriented combined cerebral amyloid angiopathy eradication therapy
| Project/Area Number |
19KK0410
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| Research Category |
Fund for the Promotion of Joint International Research (Fostering Joint International Research (A))
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 51030:Pathophysiologic neuroscience-related
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| Research Institution | Kumamoto University |
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Principal Investigator |
井上 泰輝 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 特定研究員 (00806408)
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| Project Period (FY) |
2020 – 2023
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥12,870,000 (Direct Cost: ¥9,900,000、Indirect Cost: ¥2,970,000)
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| Keywords | 脳アミロイド血管症 / アミロイドβ / アミロイドーシス / 脳出血 / 認知症 / 脳アミロイドーシス / アルツハイマー病 |
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| Outline of Research at the Start |
高齢化社会を迎え脳アミロイド血管症 (CAA)による認知症、脳出血に罹患する患者がさらに増加することは確実である。しかし、その治療法はおろか、研究開発は不十分である。本研究では、人体最大の臓器である血管系の分子機構に焦点を充てた研究を行い、CAAのみならずアルツハイマー病（AD) などの治療法の開発を目指す。昨今、Aβの最終排出経路として脳血管周囲ドレナージ経路の重要性が指摘され、脳血管に焦点を充てた研究が広く神経疾患の治療開発の糸口になる可能性が示されている。申請者は脳血管におけるα-エノラーゼとLRP-1に焦点を充てた研究を展開し、脳血管指向型の新しい神経疾患の治療開発を展開する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
申請者はα-エノラーゼ (ENO1) をCAA/ADトランスジェニックマウスの脳実質内へ注入ポンプを用いて持続投与するモデルを作成し、その症例数を増やし、さらに生化学的解析、行動解析を行った。ENO1投与群において脳血管、脳実質へのAβの沈着が減少し、不溶性分画のAβ40と42が有意差をもって減少した。Y迷路試験ではENO1投与群において、空間作業記憶が改善した。ENO1の作用機序として、投与群におけるAβモノマーが減少したことから、Aβの重合開始を阻害することで、引き続く線維化を阻害することを想定した。アミロイドβ前駆体タンパク質であるAPPやその代謝過程における産物にはENO1投与群と非投与群では差がなく、ENO1がAβの産生経路に影響を与える可能性は低いと考えた。同時にCAA/ADトランスジェニックマウスの脳実質では、ENO1がニトロシル化されていることを確認し、ENO1の酵素活性はニトロシル化により減弱することもin vitroで確認した。そこで、ENO1の酵素活性がAβの分解に関与するとの仮説を立て、次に熱処理により酵素を失活させたENO1を注入ポンプで脳内に投与したところ、Aβの沈着は減少せず、空間作業記憶も改善しなかった。本結果は、ENO1がCAA/ADの進行過程においてニトロシル化され、酵素活性が減少する。結果、ENO1によるAβの分解作用が減弱し、CAA/ADの進行に寄与する可能性を示した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
査読付きの論文に受理されたことから上記内容とした。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後は、バイオマーカーの有用性を検証すべく、多数例のCSF、Plasma、凍結脳標本を用いて、ENO1の濃度を測定し、病期別、重症度別に測定を行ってゆく方針とする。
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Report
(3 results)
Research Products
(5 results)
