がんの発生と進展におけるTGF-βシグナルの標的遺伝子TMEPAIの作用

• Project/Area Number: 20012007
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: University of Tsukuba
• Principal Investigator: 加藤 光保 University of Tsukuba, 大学院・人間総合科学研究科, 教授 (20194855)
• Project Period (FY): 2008 – 2009
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2009)
• Budget Amount: ¥7,600,000 (Direct Cost: ¥7,600,000); Fiscal Year 2009: ¥3,800,000 (Direct Cost: ¥3,800,000); Fiscal Year 2008: ¥3,800,000 (Direct Cost: ¥3,800,000)
• Keywords: がん / TGF-β / TMEPAI / Smad / TGF7L2 / TGF-B / TCF4 / 腫瘍形成

Research Abstract

TMEPAIは、TGF-βによって発現が誘導される標的遺伝子で、腫瘍組織で発現が亢進していることが知られている。私達は、TMEPAIの腫瘍における機能を調べることを目的として、TMEPAIノックアウトマウスを作製した。また、このマウスとApc^<Min/+>マウスを交配し、Apc^<Min/+>マウスにおける腫瘍の発生にTMEPAI欠損が及ぼす影響を調べることを目的としてノックアウトマウスをB6系統にバッククロスしている。さらに、TMEPAIには構造上よく似たファミリー分子があることが明らかになったので、この分子のノックアウトマウスの作製を開始するとともに、機能解析を行い、TMEPAIと同様にTGF-βシグナルを抑制するが、発現制御はTMEPAIとは全く異なることを見いだした。TMEPAIの腫瘍における機能については、TMEPAIの過剰発現細胞やノックダウン細胞を種々のがん細胞をもとに作製して、がん細胞の増殖、コロニー形成、移植腫瘍形成能などへの影響を調べている。TMEPAIの発現については、第1イントロン内にあるTGF-β inducible TCF/LEF binding element(TTE)と名付けたTCF/LEF結合サイトのコンセンサス配列に近い配列と複数のSmad結合サイトが重要で、TGF-βシグナル依存的にTTEにTCF7L2が結合し、TMEPAIの発現が誘導されることを示した。また、肺癌細胞株の一部でTGF-β刺激非依存的にTMEPAI発現が亢進している例があることを見いだした。

Research Products

• [Journal Article] bHLH Protein E2-2 inhibits VEGFR2 expression and blocks endothelial cell activation (2010)
  • Author(s): Tanaka A, et al.
  • Journal Title: Blood (印刷中, in press)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] TMEPAI, a transmembrane TGF-β-inducible protein, sequesters Smad proteins from active participation in TGF-β signaling (2010)
  • Author(s): Watanabe Y, et al.
  • Journal Title: Mol.Cell 37 Pages: 123-134
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Poor Vessel Formation in Embryos from Knock-in Mice Expressing ALK5 with L45 Loop Mutation Defective in Smad Activation (2009)
  • Author(s): Itoh F, et al.
  • Journal Title: Lab.Invest. 89 Pages: 800-810
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] TAL1/SCL relieves the E2-2-mediated repression of VEGFR2 promoter activity (2009)
  • Author(s): Tanaka A et.al.
  • Journal Title: J Biochem 145 Pages: 129-135
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Poor Vessel Formation in Embryos from Knock-in Mice Expressing ALK5 with L45 LoopMutation Defective in Smad. Activation (2008)
  • Author(s): Itoh F et.al.
  • Journal Title: Lab Invest, in press
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Roles of mono-ubiquitinated Smad4 in the formation of Smadtranscriptional complexes (2008)
  • Author(s): Wang B et.al.
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun 376 Pages: 288-292
  • Peer Reviewed
• [Presentation] TGF-β related genes in early carcinogenesis (2009)
  • Author(s): Kato M
  • Organizer: International Symposium on TGF-β signaling, Inflammation, and Cancer Prevention
  • Place of Presentation: Inchon(Korea)
  • Year and Date: 2009-11-20
• [Presentation] TMEPAI makes a novel negative feedback loop of TGF-f3 signaling (2008)
  • Author(s): Mitsuyasu Kato
  • Organizer: The 28th Sapporo Cancer Seminar International Symposium
  • Place of Presentation: Sapporo
  • Year and Date: 2008-06-26
• [Book] Cancer Drug Discovery and Development : Transforming growth factor-β in cancer therapy, Vol I : Basic and Clinical Pathway (2008)
  • Author(s): Itoh S et.al.
  • Total Pages: 723
  • Publisher: Humana Press Inc
• [Remarks]
  • URL: http://www.md.tsukuba.ac.jp/epatho/
• [Remarks]
  • URL: http://www.md.tsukuba.ac.jp/epatho/