新規がん抑制遺伝子ASK2の発現制御機構の解析

• Project/Area Number: 20012011
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 武田 弘資 The University of Tokyo, 大学院・薬学系研究科, 准教授 (10313230)
• Project Period (FY): 2008 – 2009
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2009)
• Budget Amount: ¥12,400,000 (Direct Cost: ¥12,400,000); Fiscal Year 2009: ¥6,200,000 (Direct Cost: ¥6,200,000); Fiscal Year 2008: ¥6,200,000 (Direct Cost: ¥6,200,000)
• Keywords: 発癌 / MAPキナーゼ / ストレス / アポトーシス / 炎症

Research Abstract

我々は、ストレス応答MAPキナーゼ経路(JNKならびにp38経路)の制御因子である新規MAP3K分子ASK2を見出し、ノックアウトマウスを用いた二段階皮膚腫瘍形成実験により、ASK2が腫瘍形成の抑制に働くことを明らかにしている。ヒトにおいては、多くの消化器系がんの細胞株、とくに食道がん細胞株においてASK2の発現が低下しており、食道がん原発巣における免疫組織化学染色によるASK2の発現検討では、約半数の組織において、周囲正常組織と比較してASK2の発現が低下していた。このような結果からASK2が食道発がんに対しても抑制的に働くことを予想し、マウスへの4-NQO投与による食道発がん実験を行った。その結果、野生型マウスにおいては多数の扁平上皮がんが形成されたのに対して、ASK2ノックアウトマウスにおいては形成された腫瘍数が少ないことが明らかとなり、予想に反して、少なくともマウス食道における化学発がん系ではASK2は発がんの促進に働くことが示唆された。さらに、マウスの食道におけるASK2の発現をin situ hybridizationにて検討したところ、ASK2はおもに粘膜上皮の基底細胞層に発現していた。ASK2発現細胞層は4-NQOの短期投与に応答して肥厚し、ASK2ノックアウトマウスにおいてはその肥厚が少ない傾向が認められたことから、ASK2は4-NQOに応答した細胞増殖に関わっている可能性が考えられる。以上の結果より、ASK2は、恐らくは組織や発がん刺激の違いに応じて、がんの抑制にも促進にも働きうることが示唆され、その機能を制御する機構を明らかにしていくことが今後の重要な課題である。

Research Products

• [Journal Article] Hyperactivity in novel environment with increased dopamine and impaired novelty preference in apoptosis signal-regulating kinase 1(ASK1)-deficient mice (2010)
  • Author(s): Kumakura, K., et al.
  • Journal Title: Neurosci.Res. 66 Pages: 313-320
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Ubiquitin-like sequence in ASK1 plays critical roles in the recognition and stabilization by USP9X and oxidative stress-induced cell death (2009)
  • Author(s): Nagai, H, et al.
  • Journal Title: Mol.Cell 36 Pages: 805-818
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A TNF-and c-Cbl-dependent FLIP(S)-degradation pathway and its function in Mycobacterium tuberculosis-induced macrophage apoptosis (2009)
  • Author(s): Kundu M, et al.
  • Journal Title: Nat.Immunol. 10 Pages: 918-926
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Mitochondrial Phosphoglycerate mutase 5 uses alternate catalytic activity as a protein serine/threonine phosphatase to activate ASK1 (2009)
  • Author(s): Takeda, K., et al.
  • Journal Title: Proc.Natl.Acad.Sci.USA. 13 Pages: 653-664
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Signaling pathways in invertebrate immune and stress response (2009)
  • Author(s): Hatanaka, R., et al.
  • Journal Title: Invertebrate Survival Journal 6 Pages: 32-43
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Stress-Activated MAP Kinase Cascades in Cellular Senescence (2009)
  • Author(s): Maruyama, J., et al.
  • Journal Title: Curr.Med.Chem. 16 Pages: 1229-1235
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] ASK1 and ASK2 differentially regulate the counteracting roles of apoptosis and inflammation in tumorigenesis (2009)
  • Author(s): Iriyama, T., et al.
  • Journal Title: EMBO J. 28 Pages: 843-853
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] USP14 inhibits ER-associated degradation via interaction with IRE1alpha (2009)
  • Author(s): Nagai, A., et al.
  • Journal Title: Biochem.Biophys.Res.Commun. 379 Pages: 995-1000
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Signaling pathways in invertebrate immune and stress response (2009)
  • Author(s): Hatanaka, R., et.al.
  • Journal Title: Invertebrate Survival Journal 6 Pages: 32-43
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Stress-Activated MAP Kinase Cascades in Cellular Senescence (2009)
  • Author(s): Maruyama, J., et.al.
  • Journal Title: Curr. Med. Chem 16 Pages: 1229-1235
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] ASK1 and ASK2 differentially regulate the counteracting roles of apoptosis and inflammation in tumorigenesis (2009)
  • Author(s): Iriyama, T., et.al.
  • Journal Title: EMBO J. 28 Pages: 843-853
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] USP14 inhibits ER-associated degradation via interaction with IRE lalpha (2009)
  • Author(s): Nagai, A., et.al.
  • Journal Title: Biochem. Biophys. Res. Commun. 379 Pages: 995-1000
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] ALS-linked mutant SOD1 induces ER stress-and ASK1-dependent motor neuron death by targeting Derlin-1 (2008)
  • Author(s): Nishitoh, H., et.al.
  • Journal Title: Genes Dev 22 Pages: 1451-1464
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Requirement of reactive oxygen species-dependent activation of ASK1-p38 MAP kinase pathway for extracelluler ATP-induced apoptosis in macrophage (2008)
  • Author(s): Noguchi, T., et.al.
  • Journal Title: J. Biol. Chem 283 Pages: 7657-7665
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Apoptosis Signal-regulating Kinase 1 (ASK1) in stress and immune response (2008)
  • Author(s): Takeda, K., et.al.
  • Journal Title: Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol 48 Pages: 199-225
  • Peer Reviewed
• [Presentation] ASKファミリー分子によるストレス応答の制御と疾患 (2010)
  • Author(s): 武田弘資
  • Organizer: 第149回日本獣医学会学術集会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2010-03-26
• [Presentation] 新規プロテインホスファターゼPGAM5によるASK1の活性化機構 (2009)
  • Author(s): 武田弘資, 他
  • Organizer: 第51回歯科基礎医学会学術大会
  • Place of Presentation: 横浜
• [Presentation] 新規プロテインフォスファターゼPGAM5によるASK1の活性制御 (2009)
  • Author(s): 武田弘資, 他
  • Organizer: 第68回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 横浜
• [Presentation] 新規プロテインホスファターゼPGAM5によるASK1の活性化機構 (2009)
  • Author(s): 武田弘資, 他
  • Organizer: 第4回日本プロテインホスファターゼ研究会学術集会
  • Place of Presentation: 熊本
• [Presentation] PGAM5 is a novel serine/threonine protein phosphatase that activates ASK1 (2009)
  • Author(s): Takeda, K., et.al.
  • Organizer: Keystone Symposia on Molecular and Cellular Biology
  • Place of Presentation: Canada, British Columbia
• [Presentation] ASK1の活性と機能の新たな制御機構(シンポジウム) (2008)
  • Author(s): 武田弘資, 一條秀憲
  • Organizer: BMB2008第31回日本分子生物学会年会第81回日本生化学会大会合同大会
  • Place of Presentation: 神戸
• [Presentation] PGAM5 is a novel serine/threonine protein phosphatase that activates ASK1 (2007)
  • Author(s): Takeda, K., et.al.
  • Organizer: FASEB Summer Research Conferences
  • Place of Presentation: USA, Colorado
• [Book] 創薬科学の魅力 -東京大学大学院薬学系研究科からの発信- (2010)
  • Author(s): 武田弘資, 他
  • Publisher: 廣川書店
• [Book] Protein Misfolding Disorders : A Trip into the ER(ed Hetz, C.) (2009)
  • Author(s): Nishitoh, H., et al.
  • Publisher: Bentham Science Publishers