p53制御分子Pirh2の新規ユビキチン化標的を介したがん化への寄与

• Project/Area Number: 20012022
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Hamamatsu University School of Medicine
• Principal Investigator: 北川 恭子 Hamamatsu University School of Medicine, 医学部, 助教 (20299605)
• Project Period (FY): 2008 – 2009
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2009)
• Budget Amount: ¥5,900,000 (Direct Cost: ¥5,900,000); Fiscal Year 2009: ¥2,900,000 (Direct Cost: ¥2,900,000); Fiscal Year 2008: ¥3,000,000 (Direct Cost: ¥3,000,000)
• Keywords: Pirh2 / タンパク分解 / p27

Research Abstract

p53のユビキチンプロテアソームシステムによる分解の基質認識分子の一つとして同定されたPirh2は、細胞周期進行を負に制御するp27の分解にも携わっていること、Pirh2の発現レベルの亢進が複数種の癌で認められることが明らかとなっている。これらの知見より、Pirh2は癌発生と進行にアクセル的な機能を持つと推測される。しかしPirh2タンパクの量的変動がどのようなメカニズムで制御されているのかは、全くわかっていない。われわれはまずどのような環境下でPirh2タンパク量が変動するのかをスクリーニング的に調べた。その結果、DNAアルキル化剤によるDNAダメージを与えた細胞ストレス負荷時には、Pirh2タンパク量が低下することを見いだした。現在はその量的調節機構の解明に向けた研究を進めている。
過去の報告で、Pirh2以外のp53ユビキチンリガーゼであるMdm2はDNAストレスによって転写抑制によって減少することがわかっているが、Pirh2のタンパク量減少は翻訳後調節によるもので、転写レベルに変化は認められなかった。またPirh2タンパクはユビキチン化修飾が亢進していたため、ユビキチンプロテアソームシステムによる分解が促進することでタンパク量が減少しているものと考えられた。今後はこの分解に関わるE3リガーゼの同定を試みる予定である。またどのようなシグナルがE3による分解が誘導されるために必要となっているのか、各種酵素阻害剤を用いた検討を進行中である。

Research Products

• [Journal Article] Decrease in TRADD resulted from ubiquitin-dependent degradation in the obstructive renal injury in rats. (2009)
  • Author(s): Misaki, T., et al.
  • Journal Title: Am.J.Pathol. 175 Pages: 74-83
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Fbw7 promotes ubiquitin-dependent degradation of c-Myb : involvement of GSK3-mediated phosphorylation of Thr-572 in mouse c-Myb. (2009)
  • Author(s): Kitagawa, K., et al.
  • Journal Title: Oncogene 28 Pages: 2393-2405
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Ubiquitin-mediated control of oncogene and tumor suppressor gene products. (2009)
  • Author(s): Kitagawa, K., et al.
  • Journal Title: Cancer Sci. 100 Pages: 1374-1381
  • NAID: 10027192844
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Adenovirus E1A inhitits SCF^<Fbw7> wbiquitin ligase. (2009)
  • Author(s): Isobe, T., et al.
  • Journal Title: J.Biol.Chem. 284 Pages: 27766-27779
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Ethanol metabolism in ALDH2 knockout mice-Blood acetate levels (2009)
  • Author(s): Ameno K., et al.
  • Journal Title: Legal Med. 11 Pages: 413-415
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Cholinergic alterations following alcohol exposure in the frontal cortex of Aldh2-deficient mice models. (2009)
  • Author(s): Jamal M., et al.
  • Journal Title: Brain Res. 1295 Pages: 37-43
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] High expression of Pirh2, an E3 ligase for p27, is associated with low expression of p27 and poor prognosis in head and neck cancers (2009)
  • Author(s): Shimada, M., et.al.
  • Journal Title: Cancer Sci (In press)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Effects of 5-week ethanol feeding on the liver of aldehyde dehydroaenase 2 knockout mice (2008)
  • Author(s): Matsumoto, A., et.al.
  • Journal Title: Pharmacogenet Genomics 18 Pages: 847-852
  • Peer Reviewed