がん細胞の生存におけるオートファジーの役割

• Project/Area Number: 20013026
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 吉森 保 Osaka University, 微生物病研究所, 教授 (60191649)
• Project Period (FY): 2008
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2008)
• Budget Amount: ¥7,400,000 (Direct Cost: ¥7,400,000); Fiscal Year 2008: ¥7,400,000 (Direct Cost: ¥7,400,000)
• Keywords: オートファジー / 分解 / 発がん抑制 / Beclin1 / フォスファチジルイノシトール3キナーゼ / UVRAG / エンドソーム / Atg4B

Research Abstract

オートファジーは、全真核生物が備える普遍的な細胞内大規模分解システムである。基本的には、細胞成分め代謝回転や飢餓などのストレス下での生存維持に働くが、近年の研究の急速な進展により病原細菌排除や神経変性抑制など予想外の多彩な役割を持つことが明らかになってきた。その中に発がん抑制がある。その根拠は、Beclin1というオートファジーに必須のタンパク質が、ある種のがんで発現していないことや、その遺伝子の片方を欠くBeclin1+/-マウスにがんが多発すること等である。
平成20年度の本研究において我々は、Beclin1、III型フォスファチジルイノシトール3キナーゼ、hVps15を共通成分とする複合体が少なくとも3種類存在し、共通成分に加えてAtg14Lを含む複合体がオートファゴソーム形成を促進し、UVRAGとRubiconを含む複合体がオートファゴソームやエンドソームがリソソームと融合する過程を抑制することを明らかにした。従ってBeclin1の発がん抑制能は、オートファジー促進の結果ではない可能性が出てきた。またオートファジーが逆にがん細胞のサバイバルに利用されている可能性について検討するため、オートファゴソーム形成を強力に阻害するAtg4B変異体を各種のがん細胞株に導入した。

Research Products

• [Journal Article] The Atg16L Complex Specifies the Site of LC3 Lipidation for Membrane Biogenesis in Autophagy (2008)
  • Author(s): Fujita N, Itoh T, Fukuda M, Noda T. Yoshimori T.
  • Journal Title: Mol Biol Cell 19 Pages: 2092-2100
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Dynein-dependent Movement of Autophagosomes Mediates Efficient Encounters with Lysosomes (2008)
  • Author(s): Kimura S. Noda T. Yoshimori T.
  • Journal Title: Cell Struct Funct 33 Pages: 109-122
  • NAID: 130004137532
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Functional Analysis of α5β1 Integrin and Lipid Rafts in Invasion of Epithelial Cell3 by Porphyromonas gingivalis using Fluorescent Beads Coatedwith Bacterial Membrane Vesicle (2008)
  • Author(s): Tsuda K, Furuta N, Inaba H, Kawai S. Hanada K. Yoshimori T, Amano A.
  • Journal Title: Cell Struct Funct 33 Pages: 123-132
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Golgi-resident small GTPase Rab33B interacts with Atgl6L and modulates autophagosome formation (2008)
  • Author(s): Itoh T, Fujita N, Kanno E, Yamamoto A. Yoshimori T, Fukuda M.
  • Journal Title: Mol Biol Cell 19 Pages: 2916-2925
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Ubc4/5 and c-Cbl Continue to Ubiquitinate EGF Receptor after Internalization to Facilitate Polvubiauitination and Degradation (2008)
  • Author(s): Umebayashi K, Stenmark H, Yoshimori T.
  • Journal Title: Mol Biol Cell 19 Pages: 3454-3462
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Autophagic control of listeria through intracellular innate immune recognition in drosophila (2008)
  • Author(s): Yano T, Mita S, Ohmori H, Oshima Y, Fujimoto Y, Ueda R, Takada H, Goldman WE, Fukase K, Silverman N. Yoshimori T, Kurata S.
  • Journal Title: Nat Immunol 9 Pages: 908-916
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] An Atg4B Mutant Hampers the Lipidation of LC3 Paralogues and Cause s Defects in Autophagosome Closure. (2008)
  • Author(s): Fujita N, Hayashi M, Fukumoto H, Omori H, Yamamoto A, Noda T, Yoshimori T.
  • Journal Title: Mol Biol Cell 19 Pages: 4651-4659
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] DAP-kinase is a mediator of endoplasmic reticulum stress-induced caspase activation and autophagic cell death (2008)
  • Author(s): Gozuacik D, Bialik S, Raveh T, Mitou G, Shohat G, Sabanay H, Mizushima N. Yoshimori T. Kimchi A.
  • Journal Title: Cell Death Differ 15 Pages: 1875-1886
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Loss of the autophagy protein Atg16L1 enhances endotoxin-induced IL-1 beta production (2008)
  • Author(s): Saitoh T, Fujita N, Jang MH, Uematsu S, Yang BG, Satoh T, Omori H, Noda T, Yamamoto N, Komatsu M, Tanaka K, Kawai T, Tsujimura T, Takeuchi O, Yoshimori T, Akira S. (*These authors contributed equally to this work.)
  • Journal Title: Nature 456 Pages: 264-268
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Nucleotide-Dependent Conformational Changes and Assembly of the AAA ATPase SKD1/VPS4B (2008)
  • Author(s): Inoue M, Kamikubo H, Kataoka M, Kato R, Yoshimori T, Wakat suki S. Kawasaki M
  • Journal Title: Traffic 9 Pages: 2180-2189
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Autophagy as a cellular defense system against pathogens and unfolding proteins (2008)
  • Author(s): 吉森保
  • Organizer: 第31回日本分子生物学会年会第81回日本生化学会大会合同大会BMB2008
  • Place of Presentation: 神戸ポートピアホテル
  • Year and Date: 2008-12-11
• [Presentation] Molecular machinery of autophagy and its role in diseases (2008)
  • Author(s): 吉森保
  • Organizer: 11^<th> Western Pacific Congress on Chemotherapy and Infectious Diseases(11^<th> WPCCID)
  • Place of Presentation: Taipei International Convention Center, Taiwan
  • Year and Date: 2008-12-01
• [Presentation] Mechanistic Insight into LC3 Lipidation for Membrane Biogenesis in Autophagy (2008)
  • Author(s): 吉森保
  • Organizer: Massachusetts General Hospital's Center for the Study of Inflammatory Bowel Disease 18^<th> Annual Workshop
  • Place of Presentation: Massachusetts General Hospital, U.S.A.
  • Year and Date: 2008-11-14
• [Presentation] Autophagy : Molecular Machinery and Role in Cellular Defense (2008)
  • Author(s): 吉森保
  • Organizer: 2008 Annual International Conference In Comme moration of the 60th KSMBMB Anniversary
  • Place of Presentation: ソウル教育文化会館韓国
  • Year and Date: 2008-10-31
• [Book] 分子細胞生物学辞典(第2版) (2008)
  • Author(s): 吉森保
  • Publisher: (株)東京化学同人
• [Remarks]
  • URL: http://www.biken.osaka-u.ac.jp/act/act_youshimori.php