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ADAM28の癌細胞増殖・浸潤・転移における作用解析

Research Project

Project/Area Number 20013040
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas

Allocation TypeSingle-year Grants
Review Section Biological Sciences
Research InstitutionKeio University

Principal Investigator

岡田 保典  Keio University, 医学部, 教授 (00115221)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 佐々木 文  , 医学部, 助教 (60343381)
下田 将之  , 医学部, 助教 (70383734)
望月 早月  , 医学部, 助教 (80365428)
Project Period (FY) 2008 – 2009
Project Status Completed (Fiscal Year 2009)
Budget Amount *help
¥14,300,000 (Direct Cost: ¥14,300,000)
Fiscal Year 2009: ¥7,100,000 (Direct Cost: ¥7,100,000)
Fiscal Year 2008: ¥7,200,000 (Direct Cost: ¥7,200,000)
KeywordsADAM / von Willebrand factor / 増殖 / 転移 / アポトーシス / 分解 / 酵素 / フォンビルブラント因子 / 腎癌
Research Abstract

活性型ADAM28とvon Willebrand factor(VWF)をインキュベートすると、ADAM28はグアニジン塩酸の存在に関係なくVWFマルチマーを低分子化し、ADAM28はVWFのD3-A1ドメインのGly^<1242>-Leu^<1243>ボンド間とA1-A2ドメインのLeu^<1482>-Leu^<1483>ボンド間の2か所で切断することが明らかとなった。ADAM28高発現癌細胞株(PC-9、MDA-MB231、Caki-2)と非発現癌細胞株(MCF-7、HepG2)を培養下でVWF処理したところ、ADAM28非発現癌細胞株でアポトーシスが誘導されたが、高発現癌細胞株ではアポトーシスは観察されなかった。一方、ADAM28高発現PC-9細胞株においては、ADAM阻害剤、ADAM28の中和抗体、ADAM28 siRNA処理すると、VWFによるアポトーシスが出現し、アポトーシス活性はVWFの分解と逆相関していた。VWFは癌細胞膜上にあるインテグリンαvβ3に結合し、p53のリン酸化やcaspase-3の活性化を介してアポトーシスを誘導することが明らかとなり、ADAM28高発現癌細胞ではADAM28によるVWF分解によりVWFの細胞結合阻害の結果、アポトーシスが回避されることが示された。ADAM28高発現安定細胞株をマウス尾静脈内注入し、バイオイメージング法で観察したところ、ADAM28のsiRNA/atelocollagenを投与したり、shRNAによりADAM28の遺伝子発現を抑制した場合には肺転移が有意に抑制された。また、ADAM28遺伝子発現抑制群では、アポトーシス細胞が多い傾向を認めた。これらのデータより、ADAM28はVWFの分解によりVWF誘導性癌細胞アポトーシスを回避させ、癌細胞の血管内での生存延長、癌細胞転移促進に働いていることが示唆された。

Report

(2 results)
  • 2009 Annual Research Report
  • 2008 Annual Research Report
  • Research Products

    (4 results)

All 2009 2008

All Journal Article (3 results) (of which Peer Reviewed: 3 results) Presentation (1 results)

  • [Journal Article] ADAM28 as a target for human cancers.2009

    • Author(s)
      Mochizuki S., Okada Y.
    • Journal Title

      Curr.Pharm.Des. 15

      Pages: 2349-2358

    • Related Report
      2009 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Increased RANKL expression is related to tumor migration and metastasis of renal cell carcinomas2009

    • Author(s)
      Mikami S., Katsube K., Oya M., Ishida M., Kosaka T., Mizuno R., Mochizuki S., Ikeda T., Mukai M. and Okada Y.
    • Journal Title

      J Pathol (in press)

    • Related Report
      2008 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Expression of heparanase in renal cell carcinomas : Implications for tumor invasion and progression2008

    • Author(s)
      Mikami S., Oya M., Shimoda M., Mizuno R., Ishida M., Kosaka T., Mukai M., Nakajima M. and Okada Y.
    • Journal Title

      Clin Cancer Res 14

      Pages: 6055-6061

    • Related Report
      2008 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 組織内微小環境因子代謝酵素ADAMの性質とヒト癌組織での役割2009

    • Author(s)
      岡田保典
    • Organizer
      第20回日本消化器癌発生学会
    • Place of Presentation
      広島
    • Related Report
      2009 Annual Research Report

URL: 

Published: 2008-04-01   Modified: 2018-03-28  

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