| Project/Area Number |
20013051
|
|---|
| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
|
| Allocation Type | Single-year Grants |
|---|
| Review Section |
Biological Sciences
|
|---|
| Research Institution | Tokyo Metropolitan Organization for Medical Research |
|---|
Principal Investigator |
芝崎 太 Tokyo Metropolitan Organization for Medical Research, 東京都臨床医学総合研究所, 副参事研究員 (90300954)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
陳 リー 財団法人東京都医学研究機構, 東京都臨床医学総合研究所, 研究員 (30425681)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2008 – 2009
|
| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2009)
|
| Budget Amount *help |
¥11,600,000 (Direct Cost: ¥11,600,000)
Fiscal Year 2009: ¥5,800,000 (Direct Cost: ¥5,800,000)
Fiscal Year 2008: ¥5,800,000 (Direct Cost: ¥5,800,000)
|
|---|
| Keywords | 低酵素反応性因子 / siRNA / 血管新生 / 生物モデル / 転写因子 / 翻訳調節因子 / 虚血性疾患 / 低酸素反応性因子 / 癌抑制因子 / 虚血 / RNA干渉 / 遺伝子導入 / 動物モデル |
|---|
| Research Abstract |
【研究の目的】:これまでに低酸素反応性因子HIFに関して新規因子の同定と解析を行ってきた(JBC 2004)。この中で、HIF2に特異的に結合し、HIF1とは異なった蛋白安定性の機序を示す因子Int6/eIF3eを同定した(Chen et al JBC2007)。Int6はマウス乳ガン発症ウイルスがゲノムにIntegrationされる際の6番目の一であることから命名されており、マウスの乳ガン発症に不可欠との報告がなされていた。これまでの解析では、Int6はpVHLとは異なった機序でHIF2を特異的に分解し、さらに1淵IF2によるInt6のプロモーター制御をも介したNegative Feedback機序に重要な役割を演じていることが判明した。さらにInt6に特異的なsiRNAをマゥスの皮下に発現させたところ、非常に強力に、正常動脈・静脈を誘導した。本申請では、これらの結果を基に、癌化、特に乳ガンの癌化機序に関してKOマウス、およびヒト乳ガンサンプルを用いて解析を進める。
【研究成果】これまでの詳細な解析により、Int6はHIF2を介した正常な動脈・静脈など血管新生のマスタースイッチの一つであることが明らかになった。さらに、Int6およびHIF2はそれぞれ低酸素に反応するプロモーター配列HREを持ち、HIF2自身のポジティブ制御に加え、Int6によるネガティブフィードバック制御により厳密に制御されていることが明確になった(Circulation, in press)。今回の研究では、conditional KOマウス作製のためのベクター構築が完了し、現在マウスへの導入を行い、ES細胞を選別している最中である。今後、表現形が出た場合には詳細に解析を進める予定である。また、siRNA-Int6を用いた予備的な動物モデルでの検討として、皮膚損傷モデル、下肢閉塞モデル、脳梗塞モデル、心筋梗塞モデルなど、siRNAの導入により著明な改善効果が認められた。これらの結果よりInt6/HIF2を介する情報伝達系は、血管新生の機序解明には不可欠なPathwayであることが明確になった。
|
Report
(2 results)
Research Products
(32 results)
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
[Presentation] Novel Function of Int6/HIF2α Pathway in Physiological Angiogenesis2008
Author(s)
F., Shibasaki, L., Chen, K., Uchida, A., Endler, S., Horiguchi, Y., Suzuki and M., Toi
Organizer
KSMBMB
Place of Presentation
Seoul, Korea
Year and Date
2008-10-30
Related Report
-
-
-
-
-
-
-
-
-
[Book] 医学の歩み2009
Author(s)
芝崎太、内野博之、池田幸穂
Total Pages
5
Publisher
siRNAによる虚血性神経障害の保護
Related Report
-
-
-
-
-
