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細胞死阻害タンパク質の機能解析とがん治療への応用

Research Project

Project/Area Number 20015012
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas

Allocation TypeSingle-year Grants
Review Section Biological Sciences
Research InstitutionNational Institute of Health Sciences (2009)
The University of Tokyo (2008)

Principal Investigator

内藤 幹彦  National Institute of Health Sciences, 機能生化学部, 部長 (00198011)

Project Period (FY) 2008 – 2009
Project Status Completed (Fiscal Year 2009)
Budget Amount *help
¥11,000,000 (Direct Cost: ¥11,000,000)
Fiscal Year 2009: ¥5,500,000 (Direct Cost: ¥5,500,000)
Fiscal Year 2008: ¥5,500,000 (Direct Cost: ¥5,500,000)
KeywordsFLIP / 核移行シグナル / ユビキチン / cIAP1 / アポトーシス / IAP / プロテアソーム
Research Abstract

細胞死阻害タンパク質のFLIP-Lはb-cateninのユビキチン化を阻害する事によりWntシグナルを増強するが、b-cateninの蓄積が必ずしもWntシグナル増強に繋がるわけではない。そこでFLIPの細胞内局在を調べた結果、FLIP-Sは細胞質に存在するが、FLIP-Lは核と細胞質をシャトルしていることを見出した。FLIP-Lのアミノ酸配列を解析した結果、FLIP-LのC末に核移行シグナル(NLS)様の配列を見出し、この配列が実際にNLSとして機能していることを明らかにした。また核のFLIP-Lはb-catenin転写複合体に結合している事を明らかにした。これらの結果から、FLIP-Lはユビキチン化を阻害する事によりWntシグナルのメディエーターであるb-cateninを増加させるだけでなく、核に移行して転写活性を制御することにより細胞の増殖活性制御に関与することが明らかになった。
MeBSは細胞死阻害タンパク質cIAP1に結合し、cIAP1の自己ユビキチン化を活性化してプロテアソームによる分解を促進し、その結果細胞死を増強する。cIAP1減少による細胞死増強のメカニズムを解析した結果、MeBS処理によりRIP1のユビキチン化が抑制されカスパーゼ活性化複合体のRIP1が減少し、カスパーゼ8の活性化が抑制されることが明らかになった。これらの結果から、MeBSはRIP1のユビキチン化を制御することにより細胞死を増強することが明らかになった。

Report

(2 results)
  • 2009 Annual Research Report
  • 2008 Annual Research Report
  • Research Products

    (9 results)

All 2010 2009 2008 Other

All Journal Article (6 results) (of which Peer Reviewed: 6 results) Presentation (2 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] Modulation of Wnt signaling by the nuclear localization of cellular FLIP-L2010

    • Author(s)
      Katayama R, et al
    • Journal Title

      J.Cell Sci. 123

      Pages: 23-28

    • Related Report
      2009 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Mitotic phosphorylation of Akil at Ser208 by cyclin B1-Cdkl complex2010

    • Author(s)
      Nakamura A, et al
    • Journal Title

      Biochem Biophys Res Commun 393

      Pages: 872-876

    • Related Report
      2009 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] PRMT5, a Novel TRAIL Receptor-Binding Protein, Inhibits TRAIL-Induced Apoptosis via Nuclear Factor-{kappa}B Activation2009

    • Author(s)
      Tanaka H, et al
    • Journal Title

      Mol Cancer Res 7

      Pages: 557-569

    • Related Report
      2009 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Small molecules destabilize cJAP1 by activating auto-ubl uitylation2008

    • Author(s)
      Sekine K, et.al.
    • Journal Title

      J Biol Chem 283

      Pages: 8961-8968

    • Related Report
      2008 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Degradation-promoters of cellular inhibitor of apoptosis protein 1 based on bestatin and actinonin2008

    • Author(s)
      Sato S, et.al.
    • Journal Title

      Bioorg Med Chem 16

      Pages: 4685-4698

    • Related Report
      2008 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Demonstration of direct binding of cIAP 1 degradation-promoting bestatin analogs to BIR3 domain : Synthesis and application-2008

    • Author(s)
      Sato S, et.al.
    • Journal Title

      Bioorg Med Chem Lett 18

      Pages: 3354-3358

    • Related Report
      2008 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Presentation] Drug resistance and apoptosis of cancer cells2009

    • Author(s)
      内藤幹彦
    • Organizer
      The 14th JFCR lnternational Symposium on Cancer Chemotherapy
    • Place of Presentation
      日航ホテル(東京)
    • Year and Date
      2009-12-02
    • Related Report
      2009 Annual Research Report
  • [Presentation] Small molecules destabilize cIAP1 by activating auto-ubinuitylation2008

    • Author(s)
      Naito M, et.al.
    • Organizer
      Gordon Research Conference
    • Place of Presentation
      Lucca, Italy
    • Year and Date
      2008-07-10
    • Related Report
      2008 Annual Research Report
  • [Remarks]

    • URL

      http://www.iam.u-tokyo.ac.jp/naito/index.html

    • Related Report
      2008 Annual Research Report

URL: 

Published: 2008-04-01   Modified: 2018-03-28  

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