細菌ベクターを用いた新規がんワクチン療法の開発

• Project/Area Number: 20015019
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Mie University
• Principal Investigator: 西川 博嘉 Mie University, 大学院・医学系研究科, 講師 (10444431)
• Project Period (FY): 2008 – 2009
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2009)
• Budget Amount: ¥6,800,000 (Direct Cost: ¥6,800,000); Fiscal Year 2009: ¥2,700,000 (Direct Cost: ¥2,700,000); Fiscal Year 2008: ¥4,100,000 (Direct Cost: ¥4,100,000)
• Keywords: がん免疫療法 / CD4+^+CD25+^+制御性T細胞 / CD8+細胞傷害性T細胞 / GITRシグナル / CTLA-4シグナル / 癌ワクチン療法 / CD4^+CD25^+制御性T細胞 / Toll様受容体 / 弱毒化サルモネラ菌

Research Abstract

昨年度S.typhimuriumによCD4+CD25+制御性T細胞(Treg)の免疫抑制解除には、GITRシグナルが重要な働きを果たしていることを明らかにした。この成果をもとに臨床応用を促進するため、GITRシグナルを提供できる抗体を用いた免疫療法の検討を行った。ヒトがん抗原であるNY-ESO-1モデルマウスを用いて、抗GITR抗体(アゴニスティック)の抗腫瘍活性を検討した。抗GITR抗体単独では、抗腫瘍効果は限られたものだった。そこで他の免疫共刺激分子との併用を試みた。なかでも抗CTLA-4抗体による抑制シグナルブロックとの併用は、強い抗腫瘍活性を示し、既に10mm大に到達した腫瘍を拒絶可能であった。
NY-ESO-1モデルマウスを用いていことから、NY-ESO-1特異的CD8+細胞傷害性T細胞(CTL)をシングルセルレベルで検出可能である。ことを用いて強い抗腫瘍活性のメカニズムを検討した。現在まで免疫共刺激分子は、細胞増殖、サイトカイン産生を刺激することが明らかとなっていたが、このマウスモデルを用いることにより、GITR分子シグナル刺激とCTLA-4分子シグナルブロックは異なる2つの活性化シグナルをT細胞に提供していることが明らかになった。すなわち、CTLA-4分子のブロックにより細胞増殖が主に刺激され、GITR分子刺激によりサイトカイン産生およびTreg抵抗性が獲得された。つまり、両者を併用することにより、Treg抵抗性を獲得したNY-ESO-1特異的CD8+CTLの増殖が効率的に刺激され、腫瘍局所に多数浸潤していることが明らかとなった。

Research Products

• [Journal Article] Regulatory T cells in Tumor Immunity (2009)
  • Author(s): Nishikawa H, Sakaguchi S.
  • Journal Title: International J Cancer (Epub)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Rapid αβ TCR-mediated responses in γδ T cells transduced with cancer-specific TCR genes. (2009)
  • Author(s): Hiasa A, Nishikawa H, Hirayama M, Kitano S, Okamoto S, Chono H, Yu SS, Mineno J, Tanaka Y, Minato N, Kato I, Shiku H.
  • Journal Title: Gene Therapy 16 Pages: 620-628
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Antibody responses against NY-ESO-1 and HER2 antigens in patients vaccinated with combinations of cholesteryl pullulan (CHP)-NY-ESO-1 and CHP-HER2 with OK-432 (2009)
  • Author(s): Aoki M, Ueda S, Nishikawa H, Kitano S, Hirayama M, Ikeda H, Toyoda H, Tanaka K, Kanai M, Takabayashi A, Imai H, Shiraishi T, Sato E, Wada H, Nakayama E Takei Y, Katayama N, Shiku H, K ageyama S.
  • Journal Title: Vaccine 27 Pages: 6854-6861
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Glucocorticoid-induced tumor necrosis factor receptor stimulation enhances the multifunctionality of adoptively transferred tumor antigen-specific CD8^+ Tcells with tumor regression. (2009)
  • Author(s): Imai N, Ikeda H, Tawara I, Wang L, Wang L, Nishikawa H Kato T, Shiku H.
  • Journal Title: Cancer Science 100 Pages: 1317-1325
  • NAID: 10027192470
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] IFN-γ-dependent type 1 immunity is crucial for immunosurveillance against squamous cell carcinoma in a novel mouse carcinogenesis model. (2009)
  • Author(s): Wakita D, Chamoto K, Ohkuri T, Narita Y, Ashino S, Sumida K, Nishikawa H, Shiku H, Togashi Y Kitamura H, Nishimura T
  • Journal Title: Carcinogenesis. 8 Pages: 1408-1415
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] NY-CO-58/KIF2C is overexpressed in a variety of solid tumors and induces frequent T cell responses in patients with colorectal cancer. (2009)
  • Author(s): Gnjatic S, Cao Y, Reichelt U.Yekebas EF, Nolker C, Marx A, Erbersdobler A, Nishikawa H, Hildebrandt Y, Bartels K, Horn C, Stahl T, Gout I, Filonenko V, Ling K-L, Cerundolo V, Luetkens T, Ritter G,Friedrichs K, Leuwer R, Hegewisch-Becker S, Jakob R. lzbicki JR, Bokemeyer C, Old LJ, Atanackovic D
  • Journal Title: International J Cancer (Epub)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Thioredoxin suppresses airway inflammation independently of systemic Th1/Th2 immune modulation (2009)
  • Author(s): Torii M, Wang L, Ma N, Saito K, Hori T, Sato-Ueshima M, Koyama Y, Nishikawa H. Katayama N, Mizoguchi A, Shiku H, Yodoi J, Kuribayashi K, Kato T
  • Journal Title: European J.Immunology (Epub)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 免疫調節機構のがん免疫療法への応用 (2009)
  • Author(s): 西川博嘉
  • Journal Title: 最新医学 64 Pages: 100-105
• [Journal Article] 腫瘍増殖における制御性T細胞の役割とその解除法 (2009)
  • Author(s): 西川博嘉
  • Journal Title: 血液フロンティア 19 Pages: 31-38
• [Journal Article] Regulatory T cell-resistant CD8^+T cells induced by GITR signaling (2008)
  • Author(s): Nishikawa H, Kato T, Hirayama M, Orito Y, Sato E, Harada N, Gnjatic S, Old LJ, Shiku H
  • Journal Title: Cancer Res. 68 Pages: 5948-5954
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Induction of regulatory T cell-resistant helper CD4^+ T cells by bacterial vector (2008)
  • Author(s): Nishikawa H, Tsuji T, Jager E, Briones G, Ritter G, Old LJ, Galan JE, Shiku H , Gnjatic S
  • Journal Title: Blood 111 Pages: 1404-1412
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Long-term phenotypic, functional and genetic stability of cancer-specific T-cell receptor (TCR) αβ, genes transduced to CD8^+ T cells (2008)
  • Author(s): Hiasa A, Hirayama M, Nishikawa H, Kitano S, Nukaya I, Yu SS, Mineno J, Kato I, Shiku H.
  • Journal Title: Gene Therapy 9 Pages: 695-699
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] DNA Vaccine (2008)
  • Author(s): Nishikawa H, Shiku S
  • Journal Title: Nippon Rinshio 66 Pages: 1867-1872
  • NAID: 40016245314
• [Journal Article] Rapid αβ TCR-mediated responses in γδ T cells transduced with cancer-specific TCR genes
  • Author(s): Hiasa, A, Nishikawa H, Hirayama M, Kitano S, Okamoto S,Chono H, Yu SS, Mineno J, Tanaka Y, Minato N. Kato I, Shiku S
  • Journal Title: Gene Therapy (In Press)
  • Peer Reviewed
• [Presentation] To establish the basis of tumor immunotherapy. (2009)
  • Author(s): 西川博嘉、(招待講演)
  • Organizer: 第39回日本免疫学会総会
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 2009-12-04
• [Presentation] Steroids rescue for aut.oimmune diseases induced after anti-CTLA-4 therapy breaks equilibrium state of anti-tumor responses. (2009)
  • Author(s): 前田優香、西川博嘉、王立楠、村岡大輔、佐藤永一、加藤琢磨、坂口志文、珠玖洋
  • Organizer: 第39回日本免疫学会総会
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 2009-12-04
• [Presentation] Distinct roles of I1-17A in inflammation-induced tumor development and tumor immuno- surveillance (2009)
  • Author(s): 加藤琢磨、西川博嘉、王立楠、三井潤、前出優香、珠玖洋
  • Organizer: 第39回日本免疫学会総会
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 2009-12-04
• [Presentation] Critical roles of IL-17-producing gamma delta T cell as a tumor promoter cell during carcinogenesis (2009)
  • Author(s): 脇田大功、角田健太郎、茶本健司、石亀晴道、岩倉洋一郎、西川博嘉、大栗敬幸、北村秀光、西村孝司
  • Organizer: 第39回日本免疫学会総会
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 2009-12-04
• [Presentation] Peptide vaccine elicits enhanced tumor growth associated with apoptosis of tumor antigen-specific CD8+ T cells. (2009)
  • Author(s): 村岡大輔、酉坦壇嘉、王立楠、前田優香、加藤琢磨、珠玖洋
  • Organizer: 第39回日本免疫学会総会
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 2009-12-03
• [Presentation] Augmentation of immune responses by molecules of immuno-modulators provides outstanding anti-tumor capacity. (2009)
  • Author(s): 王立楠、西川博嘉、三井潤、村岡大輔、前出優香、佐藤永一、近藤哲、加藤琢磨、珠玖洋
  • Organizer: 第39回日本免疫学会総会
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 2009-12-03
• [Presentation] メチルコラントレン誘発化学発がんにおけるIL-17Aの二面的役割 (2009)
  • Author(s): 加藤琢磨、西川博嘉、王立楠、三井潤、村岡大輔、前出優香、佐藤永一、近藤哲、珠玖洋
  • Organizer: 第68回日本癌学会総会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2009-10-03
• [Presentation] 免疫共刺激分子刺激による質的・量的免疫応答活性化による抗腫瘍免疫応答の増強 (2009)
  • Author(s): 王立楠、西川博嘉、三井潤、森和子、村岡大輔、前出優香、佐藤永一、近藤哲、加藤琢磨、珠玖洋
  • Organizer: 第68回日本癌学会総会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2009-10-03
• [Presentation] A NY ESO-1 Mouse Model for Investigating Tumor Protection, Enhancement and Immunosuppression. (2009)
  • Author(s): Nishikawa H.(招待講演)
  • Organizer: Cancer Immunology & Immunotherapy
  • Place of Presentation: New York, NY USA
  • Year and Date: 2009-10-01
• [Presentation] MCA誘発慢性炎症により誘導されるIL-17産生γδT細胞は発癌を促進する (2009)
  • Author(s): 脇田大功、角出健太郎、茶本健司、石亀晴道、岩倉洋一郎、西川博嘉、大栗敬幸、北村秀光、西村孝司
  • Organizer: 第68回日本癌学会総会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2009-10-01
• [Presentation] ペプチドワクチンによる抗原特異的CD8陽性T細胞のアポプトーシス (2009)
  • Author(s): 村岡大輔、西川博嘉、王立楠、前出優香、加藤琢磨、珠玖洋
  • Organizer: 第68回日本癌学会総会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2009-10-01
• [Presentation] OK-432を用.いたCHP-NY-ESO-1蛋白ワクチンにより誘導されたCD4+T細胞の解析 (2009)
  • Author(s): 平山倫子、西川博嘉、堀早穂子井口晶子、青木雅俊、上出修吾影山慎一、珠玖洋
  • Organizer: 第68回日本癌学会総会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2009-10-01
• [Presentation] A new NY ESO-1 mouse model -from clinic to bench- (2009)
  • Author(s): Nishikawa H.(招待講演)
  • Organizer: Memorial Sloan-Kettering Cancer Center
  • Place of Presentation: New York, NY USA
  • Year and Date: 2009-07-17
• [Presentation] Tumor-inflitrating IL-17-producing γδ T cells promote angiogenesis and subsequent tumor progression. (2009)
  • Author(s): Wakita D, Chamoto K, Ohkuri K, Sumida K, Ishigame H, Iwakura Y, Nishikawa H, Togashi Y, Hidemitsu Kitamura H, Nishimura T :
  • Organizer: 100th Annual Meeting of AACR
  • Place of Presentation: Denver, CO USA
  • Year and Date: 2009-04-21
• [Presentation] Inhibitory Effect of Steroids on anti-CTLA-4 mAb-Induced anti-tumor Response. (2009)
  • Author(s): Maeda Y, Kato T, Wang L, Muraoka D, Sato E, Old LJ, Shiku H, Nishikawa H:
  • Organizer: Cancer Immunology & Immunotherapy
  • Place of Presentation: New York, NY USA
• [Presentation] A novel antibody therapy against' intracellular tumor antigens. (2009)
  • Author(s): Noguchi T, Kato T, Muraoka D, Kondo S, Ritter G, Old LJ, Shiku H, Nishikawa H
  • Organizer: Cancer Immunology & Immunotherapy
  • Place of Presentation: New York, NY USA
• [Presentation] Co-stimulatory moleculeの複合刺激による抗腫瘍免疫応答の増強 (2009)
  • Author(s): 西川博嘉、三井潤、王立楠、森和子、村岡大輔、山根真妃子、前田優香、加藤琢磨、珠玖洋
  • Organizer: 第13回日本がん免疫学会
  • Place of Presentation: 北九州
• [Presentation] CHP-NY-ESO-1蛋白ワクチンによる誘導されたCD4+T細胞の解析 (2009)
  • Author(s): 平山倫子、互肚塵嘉、堀早穂子井口晶子、青木雅俊、上田修吾影山慎一、珠玖洋
  • Organizer: 第13回日本がん免疫学会
  • Place of Presentation: 北九州
• [Presentation] 発癌初期の慢性炎症により誘導されるIL-17産生γδT細胞は腫瘍血管新生を介して癌の発生を促進する (2009)
  • Author(s): 脇出大功、角田健太郎、茶本健司、岩倉洋一郎、石亀晴道、西川博嘉、大栗敬幸北村秀光、西村孝司
  • Organizer: 第13回日本がん免疫学会
  • Place of Presentation: 北九州
• [Presentation] Rapid αβ TCR-mediated responses in γδ T cells transduced with cancer-specific TCR genes (2008)
  • Author(s): Hiasa, A, Nishikawa H, Hirayama M, Kitano S, Okamoto S,Chono H, Yu SS, Mineno J, Tanaka Y, Minato N. Kato I. Shiku S
  • Organizer: 99th Annual Meeting of AACR
  • Place of Presentation: San Diego, CA USA
• [Presentation] Functional analyses of T cells transduced with MAGE-A4_<143-151>-specific αβ type TCR genes (2008)
  • Author(s): Hirayama M, Hiasa A, Nishikawa H, Shirakura Y, Ikeda H, Kitano S, Nukaya I, Yu SS, Mineno J, Ito M, Kato I Shiku H
  • Organizer: 99th Annual Meeting of AACR
  • Place of Presentation: San Diego, CA USA
• [Presentation] Combination cancer vaccine of CHP-NY-ESO-1 and CHP-HER2 with immuno-adjuvant, OK-432, for chemorefractory metastatic or recurrent esophageal cancer patients (2008)
  • Author(s): Ueda S, Aoki M, Nishikawa H, Hirayama M, Kitano S, Hayashi E, Kanai M, Takabayashi A, Shiku H. Kageyama S
  • Organizer: 99th Annual Meeting of AACR
  • Place of Presentation: San Diego, CA USA
• [Presentation] Regulatory T cell-resistant CD8^+T cells induced by GITR signaling (2008)
  • Author(s): Nishikawa H, Kato T, Harada N, Gnjatic S, Ritter G, Old LJ, Shiku H
  • Organizer: Cancer Immunology & Immunotherapy
  • Place of Presentation: New York, NY USA
• [Presentation] Vaccination with CHP-NY-ESO-1 to esophageal cancer patients elicits high-affinity NY-ESO-1-specific CD8^+ CTLs recognizing tumor cells (2008)
  • Author(s): Hirayama M, Nishikawa H, Aoki M, Ueda S, Kanai M, Takabayashi A, Sato E, Kacievama S, Shiku H
  • Organizer: Cancer Immunology & Immunotherapy
  • Place of Presentation: New York, NY USA
• [Presentation] サルモネラベクターを用いた新規がんワクチン療法の開発 (2008)
  • Author(s): 西川博嘉、珠玖洋
  • Organizer: 第12回基盤的癌免疫研究会
  • Place of Presentation: 埼玉
• [Presentation] 癌・精巣抗原NY-ESO-1に対する液性免疫応答の解析 (2008)
  • Author(s): 堀早穂子、西川博嘉、平山倫子、井口晶子、影山慎一、花桐武志、安元公正、上中明子、中山睿一、渡邊友紀子、葛島清隆、珠玖洋
  • Organizer: 第12回基盤的癌免疫研究会
  • Place of Presentation: 埼玉
• [Presentation] CHP-NY-ESO-1タンパクワクチン細胞性免疫療法の解析とエピトープ同定 (2008)
  • Author(s): 平山倫子、西川博嘉、堀早穂子、井口晶子、影山慎一、珠玖洋
  • Organizer: 第12回基盤的癌免疫研究会
  • Place of Presentation: 埼玉
• [Presentation] 動物モデルを用いたがん・精巣抗原NY-ESO-1特異的免疫応答解析システムの樹立とCHP-NY-ESO-1による特異的T細胞の誘導 (2008)
  • Author(s): 村岡大輔、原田直純、笹田衣子、西川博嘉、上中明子、中山睿一、珠玖洋
  • Organizer: 第12回基盤的癌免疫研究会
  • Place of Presentation: 埼玉
• [Presentation] GITR signaling induces regulatory T cell-resistant antigen-specific CD8^+T cells (2008)
  • Author(s): 西川博嘉、加藤琢磨、平山倫子、織戸由貴、原田直純、珠玖洋
  • Organizer: 第67回日本癌学会総会
  • Place of Presentation: 名古屋
• [Presentation] Immune response of cancer-testis antigen MAGE-A4-specific CD4^+T cell (2008)
  • Author(s): 平山倫子、西川博嘉、珠玖洋
  • Organizer: 第67回日本癌学会総会
  • Place of Presentation: 名古屋
• [Presentation] Safety and immune responses of combination cancer vaccine of CHP-NY-ESO-1 and CHP-HER2 for esophageal cancer patients (2008)
  • Author(s): 青木雅俊、上田修吾、西川博嘉、平山倫子、北野滋久、池田裕明、金井陸行、高林有道、佐藤永一、竹井謙之、片山直之、珠玖洋
  • Organizer: 第67回日本癌学会総会
  • Place of Presentation: 名古屋
• [Presentation] T細胞療法の2つの新たなアプローチ (2008)
  • Author(s): 西川博嘉、珠玖洋
  • Organizer: 第36回日本臨床免疫学会総会
  • Place of Presentation: 東京
• [Presentation] Effector T cell development by GITR signaling in the presence of CD4^+CD25^+ regulatory T cells (2008)
  • Author(s): 西川博嘉、加藤琢磨、珠玖洋
  • Organizer: 第38回日本免疫学会総会
  • Place of Presentation: 京都
• [Remarks]
  • URL: http://www.shikuken.jp/about/
• [Remarks]
  • URL: http://www.medic.mie-u.ac.jp/cancervac/index.html
• [Patent(Industrial Property Rights)] Methods for Stimulating an Immune Response Using Bacterial Antigen Delivery System (2008)
  • Inventor(s): Galan, JE. ; Old, LJ ; Nishikawa, H ; Ritter, G ; Gnjatic, S
  • Industrial Property Rights Holder: Ludwig Institute For Cancer Research
  • Filing Date: 2008-04-04
  • Overseas
• [Patent(Industrial Property Rights)] Induction of Regulatory T Cell-resistant Helper CD4+ T Cells (2008)
  • Inventor(s): Nishikawa, H ; Takemasa, T ; Ritter, G ; Old, II ; Galan, JE.
  • Industrial Property Rights Holder: Ludwig Institute For Cancer Research
  • Filing Date: 2008-10-31
  • Overseas