ガンキリンによる肝細胞のがん化機構を基盤としたがん治療薬の開発

• Project/Area Number: 20015020
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 藤田 潤 Kyoto University, 医学研究科, 教授 (50173430)
• Project Period (FY): 2008 – 2009
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2009)
• Budget Amount: ¥11,100,000 (Direct Cost: ¥11,100,000); Fiscal Year 2009: ¥5,500,000 (Direct Cost: ¥5,500,000); Fiscal Year 2008: ¥5,600,000 (Direct Cost: ¥5,600,000)
• Keywords: 癌 / 遺伝子 / 発現制御

Research Abstract

肝細胞がんや食道がん組織のほとんどで発現が亢進しているガンキリンは、Rb、Cdk4、プロテアソームのサブユニットS6b、MDM2等と結合し、重要ながん抑制蛋白質Rbとp53の分解を促進するがん蛋白質である。さらに肝細胞でがん抑制的に働くといわれるNF-kappaBにも結合し、ヒストン脱アセチル化酵素に依存しその活性を抑制する。そこで、本研究ではガンキリンの発現あるいは機能を抑制することによるがん治療法の開発を試みた。
1. 新しいDrug Delivery Systemを用いたガンキリン抑制剤のin vitro抗腫瘍活性の検討:ガンキリンアンチセンスpeptide nucleic acid(PNA)あるいはガンキリンアンチジーンPNAを直接細胞膜透過性分子に共有結合させ、他の試薬なしに細胞内導入を試みた。ガンキリンを高発現しているヒト悪性腫瘍細胞株U2-OSの培養液に添加したところ、ともにガンキリンの発現を抑制し、濃度依存性に細胞増殖を抑制した。発現抑制のかからない変異ガンキリンcDNAを導入発現したU2-OS細胞およびマウス細胞には効果がみられなかったことから、特異的な細胞増殖抑制効果と考えられた。
2. 治療効果判定のためのモデル系の確立:ガンキリンを肝細胞で発現させたトランスジェニックマウスに発がん剤DENを投与したところ血管腫の発生が促進された。この原因として、細胞外にガンキリンが放出され、まわりの細胞の遺伝子発現に影響を与えたためであることを示唆するデータを得た。また、導入遺伝子を工夫したトランスジェニックマウスをさらに作成中である。

Research Products

• [Journal Article] MDM2 is a novel E3 ligase for HIV-1 Vif. (2009)
  • Author(s): Izumi T
  • Journal Title: Retrovirology 6 Pages: 1-12
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Human T-cell leukemia virus type I tax down-regulates the expression of phosph atidylinositol 3, 4, 5-trisphosphate inositol phosphatases via the NF-kappaB pathway. (2009)
  • Author(s): Fukuda RI
  • Journal Title: J Biol.Chem 284 Pages: 2680-2689
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] HTLV I tax down-regulates the expression of phosphatidylinositol 3, 4, 5-trisphosphate inositol phosphatases via the NF-kappaB pathway (2009)
  • Author(s): Fukuda RI
  • Journal Title: J Biol Chem 284 Pages: 2680-2689
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Gankyrin oncoprotein overexpression as a critical factor for tumor growthin human esophageal squamous cell carcinoma and its clinical significance (2008)
  • Author(s): Ortiz CM
  • Journal Title: Int J Cancer 122 Pages: 325-332
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Retinoblastoma protein modulates gankyrin-MDM2 in regulation of p53 stability and chemosensitivity in cancer cells (2008)
  • Author(s): Qiu W
  • Journal Title: Oncogene 27 Pages: 4034-4043
  • Peer Reviewed
• [Book] Gankyrin. in Encyclopedia of Cancer, 2nd ed. Schwab M (ed) (2008)
  • Author(s): Fujita J
  • Publisher: Springer, Berlin