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PD-1/PD-L1系のシグナル遮断による新規がん免疫療法の開発

Research Project

Project/Area Number 20015023
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas

Allocation TypeSingle-year Grants
Review Section Biological Sciences
Research InstitutionKyoto University

Principal Investigator

田中 義正  Kyoto University, 医学研究科, 特定准教授 (90280700)

Project Period (FY) 2008 – 2009
Project Status Completed (Fiscal Year 2009)
Budget Amount *help
¥6,900,000 (Direct Cost: ¥6,900,000)
Fiscal Year 2009: ¥3,400,000 (Direct Cost: ¥3,400,000)
Fiscal Year 2008: ¥3,500,000 (Direct Cost: ¥3,500,000)
KeywordsPD-1 / PD-L1 / テトラマー / キメラタンパク / サイトカイン / 腫瘍細胞 / 相互作用 / 免疫系 / 四量体 / タンパク質 / クローニング / 大腸菌 / シグナル / ゲル濾過
Research Abstract

本年度は、昨年度調製したPD-1およびPD-L1分子のテトラマニを用いた機能実験を行った、まず、PD-1陰性の細胞であるA20にPD-1を強制発現させ、A20/PD-1細胞株を樹立した。同様に、PD-L1陰性の細胞株であるP815にPD-L1を発現させ、P815/PD-L1を樹立した。これら細胞株をそれぞれPD-L1/FcおよびPD-1 Fcキメラタンパク質で染色すると、フローサイトメーター上でPD-1およびPD-L1の発現が確認された。この系に、それぞれ、PD-L1テトトラマーおよびPD-1テトラマーを添加すると、PD-L1/FcおよびPD-1/Fcによる染色性がテトラマータンパク量依存的に減退した。これは、PD-L1テトラマーおよびPD-1テトラマーが効率よくPD-1およびPD-L1に結合することを示している。すなわち、PD-1テトラマーおよびPD-L1テトラマーは物理的にPD-1/PD-L1相互作用を阻害できることが明らかになった。次に、この物理的阻害作用が実際の免疫系において作動するか検討するために、in vitroでの実験を行った。2CT細胞を用いたアロジェニックシステムにおいて、P815およびP815/PD-L1をターゲットとして用いると、P815に比べP815/PD-L1細胞に対しての2CT細胞のエフェクター作用が弱くなっていた。そして、その系にPD-1テトラマーあるいはPD-L1テトラマーを添加すると腫瘍細胞上のPD-L1の効果はなくなった。これは特にサイトカインの産生において顕著であった。次に、同様の検討をシンジェニックな系で行った結果、同様の結果が得られた。また、in vivoでもシンジェニックな系を用いて同様の結果が得られた。以上の結果より、αβT細胞の示す抗腫瘍作用において、PD-1/PD-L1相互作用を阻害することによって、効率的に抗腫瘍効果を増強させることが可能であることが明らかとなった。

Report

(2 results)
  • 2009 Annual Research Report
  • 2008 Annual Research Report
  • Research Products

    (10 results)

All 2010 2009 2008

All Journal Article (6 results) (of which Peer Reviewed: 6 results) Presentation (2 results) Book (2 results)

  • [Journal Article] Complete remission of lung metastasis following adoptive immunotherapy using a ctivated autologous gammadelta T-cells in a patient with renal cell carcinoma2010

    • Author(s)
      Kobayashi, H., et al.
    • Journal Title

      Anticancer Research 30

      Pages: 575-579

    • Related Report
      2009 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Anti-PD-1 antibody reduces CD4+PD-1-T cells and relieves the lupus-like nephritis of NZB/W F1 mice2010

    • Author(s)
      Kasagi, S., et al.
    • Journal Title

      The Journal of Immunology 184

      Pages: 2337-2347

    • Related Report
      2009 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Rapid alphabeta TCR-mediated responses in gammadelta T cells transduced with cancer-specific TCR genes2009

    • Author(s)
      Hiasa, A., et al.
    • Journal Title

      Gene Therapy 16

      Pages: 620-628

    • Related Report
      2009 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Rapid α β TCR-mediated responses in γ δ T cells transduced with cancer-specific TCR genes2009

    • Author(s)
      A. Hiasa, et.al.
    • Journal Title

      Gene Therapy (印刷中)

    • Related Report
      2008 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] The PD-1/PD-L1 complex resembles the antigen-binding Fvdomains of antibodies and T cell receptors2008

    • Author(s)
      D.Y. -W., Lin, et.al.
    • Journal Title

      Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A 105

      Pages: 3011-3016

    • Related Report
      2008 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Antitumor activity and some immunological properties of γ δ T-cells from patients with gastrointestinal carcinomas2008

    • Author(s)
      M. Murayama, et.al.
    • Journal Title

      Anticancer Res 28

      Pages: 2921-2931

    • Related Report
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    • Peer Reviewed
  • [Presentation] Gammadelta T cells and zoledronate : Application to cancer immunotherapy2009

    • Author(s)
      Tanaka, Y.
    • Organizer
      Kyoto Breast Cancer Consensus Conference 2009
    • Place of Presentation
      Kyoto International Convention Center, Kyoto, Japan
    • Year and Date
      2009-04-17
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  • [Presentation] Human γδ T cells : Application to cancer immunotherapy2008

    • Author(s)
      Y. Tanaka
    • Organizer
      2008 γδ T cell conference
    • Place of Presentation
      Marseille, France
    • Year and Date
      2008-05-23
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  • [Book] Japanese Journal of Cancer and Chemotherapy2009

    • Author(s)
      杉江知治, et al.
    • Total Pages
      5
    • Publisher
      癌と化学療法社
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  • [Book] 分子細胞生物学事典第2版2008

    • Author(s)
      田中義正
    • Total Pages
      1184
    • Publisher
      東京化学同人
    • Related Report
      2008 Annual Research Report

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Published: 2008-04-01   Modified: 2018-03-28  

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