進行食道癌に対するテロメラーゼ活性を標的とする新規アデノウイルス製剤の創薬研究

• Project/Area Number: 20015030
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Okayama University
• Principal Investigator: 藤原 俊義 Okayama University, 病院, 准教授 (00304303)
• Project Period (FY): 2008 – 2009
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2009)
• Budget Amount: ¥11,000,000 (Direct Cost: ¥11,000,000); Fiscal Year 2009: ¥5,500,000 (Direct Cost: ¥5,500,000); Fiscal Year 2008: ¥5,500,000 (Direct Cost: ¥5,500,000)
• Keywords: テロメラーゼ / アデノウイルス / 食道癌 / 前臨床研究 / 創薬

Research Abstract

局所進行食道癌は難治癌の一つであり、安全性と有効性を兼ね備えた新たな標準治療の確立が望まれている。Telomelysinは、「かぜ」症状の原因となるアデノウイルス5型を基本骨格とし、ウイルス増殖に必須のE1遺伝子をテロメラーゼ構成分子であるhTERT(human telomerase reverse transcriptase)遺伝子のプロモーターで制御することで、癌細胞のみで増殖し細胞死を生じるように改変された国産のウイルス製剤である。本研究では、局所進行食道癌を対象としたTelomelysinの第II相臨床試験の理論的根拠となる前臨床研究として、同所性ヒト食道癌モデルを用いてTelomelysinの抗腫瘍活性を検討することを目的とする。本年度は、まずヒト食道癌ヌードマウス背部移植モデルにおけるTelomelysinの抗腫瘍効果を検討した。ヒト食道扁平上皮癌細胞TE8およびヒト食道腺癌細胞SEG-1をヌードマウス背部皮下に移植し、Telomelysin単独、放射線単独、およびTelomelysinと放射線併用の抗腫瘍効果を比較したところ、併用群で最も顕著な増殖抑制効果がみられた。また、昨年度に確立した同所性食道癌モデルを用いてTelomelysinの抗腫瘍活性を検証した。ルシフェラーゼ遺伝子発現食道癌細胞株TE8を食道壁内に移植し、Telomelysin単独腫瘍内投与、放射線単独、およびTelomelysinと放射線併用を3回施行し、リアルタイムin vivoイメージング装置IVISを用いて経時的な腫瘍増殖と進展を体外的に評価した。やはり、Telomelysin腫瘍内投与と放射線照射を併用した群で有意な抗腫瘍効果の増強が認められた。この併用治療によって明らかな体重減少はみられず、本治療が安全に施行可能であることが示唆された。現在、臨床プロトコールを学内審査委員会に申請中である。

Research Products

• [Journal Article] A phase I study of telomerase-specific replication competent oncolytic adenovirus (Telomelysin) for various solid tumors. (2010)
  • Author(s): Nemunaitis, J.
  • Journal Title: Molecular Therapy 18 Pages: 429-434
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Telomerase-specific virotheranostics for human head and neck cancer. (2009)
  • Author(s): Kurihara, Y.
  • Journal Title: Clinical Cancer Research 15 Pages: 2335-2343
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Preclinical evaluation of synergistic effect of telomerase-specific oncolytic virotherapy and gemcitabine for human lung cancer. (2009)
  • Author(s): Liu, D.
  • Journal Title: Molecular Cancer Therapeutics 8 Pages: 980-987
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A novel antiangiogenic effect for telomerase-specific virotherapy through host immune system (2009)
  • Author(s): Ikeda, Y.
  • Journal Title: Jounal of Immunology 182 Pages: 1763-1769
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Virus-mediated oncolysis induces danger signal and stimulates cytotoxic-T-lymphocyte activity via proteasome activator upregulation (2008)
  • Author(s): Endo, Y.
  • Journal Title: Oncogene 27 Pages: 2375-2381
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Combination of oncolytic adenovirotherapy and Bax gene therapy in human cancer xenografted models. Potential merits and hurdles for combination therapy (2008)
  • Author(s): Hioki, M.
  • Journal Title: International Journal of Cancer 122 Pages: 2628-2633
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 悪性腫瘍に対するテロメラーゼ特異的腫瘍融解ウイルス療法. (2009)
  • Author(s): 藤原俊義
  • Organizer: 第68回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2009-10-01
• [Presentation] Telomerase-specific oncolytic adenovirus for theranostic applications (2008)
  • Author(s): 藤原俊義
  • Organizer: 第67回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 名古屋
  • Year and Date: 2008-10-29