足場タンパク質を標的にしたAKT活性制御法開発とがん治療への応用

• Project/Area Number: 20015046
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Japanese Foundation For Cancer Research
• Principal Investigator: 藤田 直也 Japanese Foundation For Cancer Research, 癌化学療法センター基礎研究部, 部長 (20280951)
• Project Period (FY): 2008 – 2009
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2009)
• Budget Amount: ¥11,100,000 (Direct Cost: ¥11,100,000); Fiscal Year 2009: ¥5,500,000 (Direct Cost: ¥5,500,000); Fiscal Year 2008: ¥5,600,000 (Direct Cost: ¥5,600,000)
• Keywords: 癌 / シグナル伝達 / 生体分子 / Akt

Research Abstract

Akilは、PDK1だけでなく刺激依存的にAktにも結合する、Aktシグナル伝達系で初めて見いだされた足場タンパク質である。Aki1はEGFレセプター(EGFR)にも結合することが確認されでいだだめ、EGFRの断片タンパク質を作製して結合部位の同定を試みたが、EGFRの断片タンパク質は細胞膜に局在せず、結合部位の同定にはいたらなかった。一方、Aki1の局在を共焦点レーザー走査型顕微鏡により検討した結果、Aki1は中心体にも局在するこどを見いだした。Aki1発現をsiRNAでノックダウンしたところ、細胞分裂期において中心体の分裂異常が起き、多極紡錘体が形成されることを見いだした。Aki1はコヒーシンサブユニットであるScc1などと中心体上で結合しており、Aki1はScc1のセパレースによる今解からScc1存保講する機能を持っていることが見いだされた。よって、Aki1は細胞賃に局在してEGFR-PDK1-Akt経路の活性化に関わるだけでなく、中心体にも局在して細胞分裂期における染色体分配にも関与していることが示唆された。Aki1トランスシェニックマウス(Aki1 TGマウス)を作製していたが、Aki1のジャームライン伝達が確認された。しかし、Aki1 TG々ウスには木妊傾向があり、解析するのに十分な匹数を準備するのが困難であった。Aki1 TGマウスの各種臓器を用いてAkt活性化状態を検討した結果、野生型マウスと比較して脳などにおけるAkt活性の恒常的な上昇が確認された。本結果により、個体レベノレにおいてもAki1がPDK1-Akt経路の制御に関わっていることが確認された。

Research Products

• [Journal Article] Mitotic phosphorylation of Akil at Ser^<208> by cyclin B1-Cdk1 complex (2010)
  • Author(s): Akito Nakamura
  • Journal Title: Biochem.Biophys.Res.Commun. 393 Pages: 872-876
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Insulin-stimulated interaction with 14-3-3 promotes cytoplasmic localization of lipin-1 in adipocytes (2010)
  • Author(s): Miklos Peterfy
  • Journal Title: J.Biol.Chem. 285 Pages: 3857-3864
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Centrosomal Aki1 and cohesin function in separase-regulated centriole disengagement (2009)
  • Author(s): Akito Nakamura
  • Journal Title: J.Cell Biol. 187 Pages: 607-614
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Intestinal epithelial cancer cell anoikis resistance : EGFR-mediated susta fined activation of Src overrides Fak-dependent signaling to MEK/Erk and/or PI3-K/Akt-1 (2009)
  • Author(s): Marie-Josee Demers
  • Journal Title: J.Cell.Biochem. 107 Pages: 639-654
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] TUSC4/NPRL2,a novel PDKl-interacting protein, inhibits PDKl tyrosine phosphorylation and its downstream signaling. (2008)
  • Author(s): Atsuo Kurata
  • Journal Title: Cancer Sci. 99 Pages: 1827-1834
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] β1integr in/Fak/Src signaling in intestinal epithelial crypt cell survival: integration of complex regulatory mechanisms. (2008)
  • Author(s): Veronique Bouchard
  • Journal Title: Apoptosis 13 Pages: 531-542
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Pim kinases promote cell cycle progression by phosphorylating and down-regulating p27kipl at the transcriptional and post-transcriptional levels. (2008)
  • Author(s): Daisuke Morishita
  • Journal Title: Cancer Res. 68 Pages: 5076-5085
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Tetraspanin family member CD9 inhibits Aggrus/podoplanin-induced platelet aggregation and suppresses pulmonary metastasis. (2008)
  • Author(s): Youya Nakazawa
  • Journal Title: Blood 112 Pages: 1730-1739
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Involvement of the lysophosphatidic acid-generating enzyme autotaxin in lymphocyte-endothelial cell interactions. (2008)
  • Author(s): Tae Nakasaki
  • Journal Title: Am. J. Pathol. 173 Pages: 1566-1576
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Platelet aggregation in the formation of tumor metastasis. (2008)
  • Author(s): Takashi Tsuruo
  • Journal Title: Proc. Jpn. Acad., Ser.B 84 Pages: 189-198
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Freud-1/Akil, a novel PDKl-interacting protein, functions as a scaffold to activate the PDK1/Akt pathway in epidermal growth factor signaling. (2008)
  • Author(s): Akito Nakamura
  • Journal Title: Mol. Cell. Biol. 28 Pages: 5996-6009
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Centrosome-associated Aki1 and cohesin function in separase-regulated centriole disengagement (2009)
  • Author(s): Akito Nakamura
  • Organizer: 11^<th> International EMBL PhD Symposium
  • Place of Presentation: Heidelberg、Germany
  • Year and Date: 2009-10-30
• [Presentation] Centrosomal Aki1 and Cohesin function in centriole disengagement regulated by separase (2009)
  • Author(s): Akito Nakamura
  • Organizer: 第68回日本癌学会総会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜、横浜
  • Year and Date: 2009-10-02
• [Presentation] 分子標的治療薬による癌化学療法の進化と個別化治療への展開 (2009)
  • Author(s): 藤田直也
  • Organizer: 第57回日本化学療法学会
  • Place of Presentation: ホテルニッコー東京、東京
  • Year and Date: 2009-06-04
• [Presentation] Novel cross-talk between circadian rhythms and AKT (2008)
  • Author(s): 大原智子
  • Organizer: 第67回日本癌学会総会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場、愛知
  • Year and Date: 2008-10-28
• [Presentation] TUSC4/NPRL2,a novel PDKl-interacting protein, inhibits PDKl tyrosine phosphorylation and its downstream signaling (2008)
  • Author(s): 片山量平
  • Organizer: 第67回日本癌学会総会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場、愛知
  • Year and Date: 2008-10-28
• [Presentation] Drug resistance mediated by survival-and growth-promoting signaling pathways. (2008)
  • Author(s): 藤田直也
  • Organizer: 第67回日本癌学会総会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場、愛知
  • Year and Date: 2008-10-28
• [Presentation] Pim kinases promote cell cycle progression by phosphorylating and down-regulating p27^<kipl> at the transcriptional and post-transcriptional levels. (2008)
  • Author(s): Daisuke Morishita
  • Organizer: Keystone Symposia -Stem Cells, Cancerand Aging-
  • Place of Presentation: Singapore、Singapore
  • Year and Date: 2008-10-03
• [Presentation] Metastasis suppressor CD9 inhibits platelet aggregation. (2008)
  • Author(s): Youya Nakazawa
  • Organizer: The 12th International Congress of Metastasis Research Society
  • Place of Presentation: Vancouver、Canada
  • Year and Date: 2008-08-04
• [Presentation] Tetraspamin family CD9による転移抑制機構の解析 (2008)
  • Author(s): 中澤佑也
  • Organizer: 第17回日本がん転移学会総会
  • Place of Presentation: 鹿児島サンロイヤルホテル,鹿児島
  • Year and Date: 2008-07-25
• [Presentation] Chemoresistance in breast cancer stem-like cells (2008)
  • Author(s): Naoya Fujita
  • Organizer: Second JCA-AACR Special Joint Conference
  • Place of Presentation: 淡路夢舞台、兵庫
  • Year and Date: 2008-07-16
• [Presentation] 新規TRAIL受容体結合タンパク質PRMT5によるNF-κBの活性化を介したTRAIL誘導性細胞死の制御 (2008)
  • Author(s): 藤田直也
  • Organizer: 第12回がん分子標的治療研究会
  • Place of Presentation: 学術総合センター、東京
  • Year and Date: 2008-06-27
• [Remarks]
  • URL: http://www.jfcr.or.jp/laboratory/ccc/fundamental/index.html
• [Remarks]
  • URL: http://www.jfcr.or.jp/laboratory/ccc/fundamental/index.html