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小児癌由来遺伝子材料を基盤とした疾病関連遺伝子の探索と病態解明への応用

Research Project

Project/Area Number 20018028
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas

Allocation TypeSingle-year Grants
Review Section Biological Sciences
Research InstitutionChiba Cancer Center (Research Institute)

Principal Investigator

大平 美紀  Chiba Cancer Center (Research Institute), がんゲノムセンター・がんゲノム研究室, 室長 (20311384)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 磯貝 恵理子  千葉県がんセンター(研究所), がんゲノムセンター・がんゲノム研究室, 上席研究員 (40300917)
中川原 章  千葉県がんセンター(研究所), 研究局, 研究局長 (50117181)
大羽 成征  京都大学, 大学院・情報学研究科, 講師 (80362838)
Project Period (FY) 2008 – 2009
Project Status Completed (Fiscal Year 2009)
Budget Amount *help
¥8,400,000 (Direct Cost: ¥8,400,000)
Fiscal Year 2009: ¥4,200,000 (Direct Cost: ¥4,200,000)
Fiscal Year 2008: ¥4,200,000 (Direct Cost: ¥4,200,000)
Keywords発生・分化 / マイクロアレイ / 遺伝子 / ゲノム
Research Abstract

神経・肝の発生分化における遺伝子発現ネットワークの解明と、神経芽腫・肝芽腫の発生および疾患メカニズムの解明を目指し、本年度は以下を進めた。
1) 神経芽腫腫瘍サブセット間における発現量の異なる遺伝子の解析
神経芽腫の予後の異なるサブセット間で発現に差のある700個の遺伝子群から、LMO3、HEN2などの癌遺伝子、神経芽腫の分化・増殖に関与するがん抑制遺伝子TSLC1や新規遺伝子BMCC1など18種類以上の遺伝子を同定・解析してきた。今回遺伝子発現プロファイルとゲノム異常を組み合わせた解析により、進行神経芽腫で高頻度に増加する17q25領域の非コードRNA、ncRANを同定し、解析を進めた。ncRANはmRNA発現レベルが予後不良タイプの神経芽腫で有意に高く、過剰発現時に神経芽腫細胞のコロニー形成能を亢進し、ノックダウン時に細胞増殖が抑制されることから、ncRANの高発現は、神経芽腫の細胞増殖亢進に関与していることが示唆された。
2) 神経発生分化関連転写因子群の神経芽腫細胞における遺伝子発現解析
癌遺伝子LMO3やMYCNが関わるMASH1などの神経発生・分化関連転写因子群の転写制御機構について解析を進めた。発生初期の神経組織におけるこれらの遺伝子の発現の追跡を目的に、遺伝子導入マウス胚の作製を進め表現型の詳細な解析を行った。
3) 診断用チップの臨床応用
全国の小児がん臨床施設の協力を得て、千葉県がんセンター研究所にて独自に開発した神経芽腫の診断チップ(過去の症例に対する予後予測効率:約90%)の検証を進めた。新規登録症例を含め約170症例のデータを蓄積し、患者予後のフォローアップを行った。一方、昨年度までの188例の神経芽腫のアレイCGH法によるゲノムコピー数異常の解析から、リンパ腫や肺がんなどで融合遺伝子を形成し細胞増殖の亢進に関与することが報告されているチロシンキナーゼ遺伝子ALKの増幅と変異が見つかった。ALK変異を持つ神経芽腫症例については,今後阻害剤を導入した新規治療法の開発が期待される。本研究の腫瘍リスク分類アルゴリズム構築においてALK遺伝子変異のファクターを取り入れるため、300例についてALK遺伝子異常の有無を検索し、予後への寄与について評価を行った。

Report

(2 results)
  • 2009 Annual Research Report
  • 2008 Annual Research Report
  • Research Products

    (21 results)

All 2009 2008 Other

All Journal Article (12 results) (of which Peer Reviewed: 12 results) Presentation (8 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] Robust model selection for classification of microarrays.2009

    • Author(s)
      Suzuki I, Takenouchi T, Ohira M, Oba S, Ishii S.
    • Journal Title

      Cancer Informatics 7

      Pages: 141-157

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    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] High expression of ncRAN, a novel non-coding RNA mapped to 17q25.1, is associated with poor progosis in neuroblastoma.2009

    • Author(s)
      Yu M. Ohira M, 他12名, 2番目
    • Journal Title

      Int.J.Oncol. 34

      Pages: 931-938

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      2009 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Distinct role of ShcC docking protein in the differentiation of neuroblastoma.2009

    • Author(s)
      Miyake I, Ohira M, Nakagawara A, Sakai R.
    • Journal Title

      Oncogene 28

      Pages: 662-673

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    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] High expression of ncRAN, a novel non-coding RNA mapped to chromosome 17q25.1, is associated with poor prognosis in neuroblastoma.2009

    • Author(s)
      Yu M, Ohira M, Isogain E, ObaS, Nakagawara A, 他11名, 2, 8, 11, 18番目
    • Journal Title

      Int. J. Oncol. 34

      Pages: 931-938

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      2008 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Novel risk stratification of patients with neuroblastoma by genomic signature which is independent of molecular signature.2008

    • Author(s)
      Tomioka N, Oba S, Ohira M, Isogain E, Nakagawara A, 他11名, 2, 3, 8, 16番目
    • Journal Title

      Oncogene 27

      Pages: 441-449

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      2008 Annual Research Report
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  • [Journal Article] ERAP140/Nbla10993 is a novel favorable prognostic indicator for neuroblastoma and induced in response to retinoic acid.2008

    • Author(s)
      Arai H, Ohira M, Nakagawara A., 他9名, 5, 8番目
    • Journal Title

      Oncology Rep. 19

      Pages: 1381-1388

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  • [Journal Article] A novel HECT-type E3 ubiquitin protein ligase NEDL1 enhances the p53-mediated apoptotic cell death in its catalytic activity-independent manner.2008

    • Author(s)
      Li Y, Ohira M, Nakagawara A., 他3名, 5, 6番目
    • Journal Title

      Oncogene 27

      Pages: 3700-3709

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  • [Journal Article] The methylation status of RASSF1 promoter predicts responsiveness to chemotherapy and eventual cure in hepatoblastoma patients.2008

    • Author(s)
      Honda S, Ohira M, Nakagawara A, 他10名, 5, 10番目
    • Journal Title

      Int. J. Cancer 123

      Pages: 1117-1125

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  • [Journal Article] Expression of TSLC1, a candidate tumor suppressor gene mapped to chromosome 11q23, is down-regulated in unfavorable neuroblastoma without promoter hypermethylation.2008

    • Author(s)
      Ando K, Ohira M, Nakagawara A, 他8名, 2, 11番目
    • Journal Title

      Int. J. Cancer 123

      Pages: 2087-2094

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  • [Journal Article] N-MYC promotes cell proliferation through a direct transactivation of neuronal leucine-rich repeat protein-1 (NLRR1) gene in neuroblastoma.2008

    • Author(s)
      Hossain S, Ohira M, Nakasawara A, 他5名, 6, 8番目
    • Journal Title

      Oncogene 27

      Pages: 6075-6082

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  • [Journal Article] KIF1Bbeta functions as a haploidinsufficient tumor suppressor gene mapped to chromosome 1p36.2 by inducing apoptotic cell death.2008

    • Author(s)
      Munirajan A, Ohira M, Nakagawara A, 他7名, 6, 10番目
    • Journal Title

      J. Biol. Chem. 283

      Pages: 24426-24434

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      2008 Annual Research Report
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  • [Journal Article] Oncogenic mutations of ALK kinase in neuroblastoma.2008

    • Author(s)
      Chen Y, Ohira M, Nakagawara A, 他11名, 5, 11番目
    • Journal Title

      Nature 455

      Pages: 971-974

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      2008 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Presentation] ゲノム異常パターンに基づく神経芽腫の新規リスク分類の構築-ALK遺伝子異常とゲノムコピー数異常の統合解析2009

    • Author(s)
      大平美紀, 他10名
    • Organizer
      第51回日本小児血液学会総会・第25回日本小児がん学会学術集会合同開催
    • Place of Presentation
      千葉・舞浜
    • Year and Date
      2009-11-27
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      2009 Annual Research Report
  • [Presentation] Clinical application of genomic signature including ALK mutation to the new tumor risk classification system for neuroblastoma.2009

    • Author(s)
      大平美紀, 他8名
    • Organizer
      第68回日本癌学会学術総会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      2009-10-02
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      2009 Annual Research Report
  • [Presentation] 遺伝子発現プロファイルに基づく神経芽腫の予後予測ミニチップシステム2009

    • Author(s)
      大平美紀, 他8名
    • Organizer
      日本人類遺伝学会第54回大会
    • Place of Presentation
      東京・品川
    • Year and Date
      2009-09-26
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      2009 Annual Research Report
  • [Presentation] マイクロアレイに基づく神経芽腫のリスク分類システムの構築2009

    • Author(s)
      大平美紀, 他10名
    • Organizer
      第16回日本遺伝子診療学会
    • Place of Presentation
      札幌
    • Year and Date
      2009-08-01
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      2009 Annual Research Report
  • [Presentation] High expression of ncRAN, along non-coding RNA mapped to 17q25, is associated with aggressiveness and poor pronosis of neuroblastoma.2009

    • Author(s)
      大平美紀, 他10名
    • Organizer
      米国癌学会総会(AACR)2009
    • Place of Presentation
      米国・デンバー
    • Year and Date
      2009-04-20
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      2009 Annual Research Report
  • [Presentation] Integrated analysis of genome copy number aberrations and its application for risk stratification for neuroblastoma2008

    • Author(s)
      大平美紀, 他10名
    • Organizer
      第67回日本癌学会学術総会
    • Place of Presentation
      名古屋
    • Year and Date
      2008-10-29
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      2008 Annual Research Report
  • [Presentation] Practical Application and Validation of a Customized Expression Microarray-based Diagnostic System toward the New Risk Classification of Neuroblastoma2008

    • Author(s)
      大平美紀, 他16名
    • Organizer
      第13回国際神経芽腫学会Advances in Neuroblastoma Research (ANR) 2008
    • Place of Presentation
      千葉・幕張
    • Year and Date
      2008-05-23
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      2009 Annual Research Report
  • [Presentation] Practical Application and Validation of a Customized Expression Microarray-based Diagnostic System toward the New Risk Classification of Neuroblastoma2008

    • Author(s)
      大平美紀, 他16名
    • Organizer
      第13回国際神経芽腫学会 Advances in Neuroblastoma Research (ANR) 2008
    • Place of Presentation
      千葉・幕張
    • Year and Date
      2008-05-23
    • Related Report
      2008 Annual Research Report
  • [Remarks]

    • URL

      http://www.chiba-cc.jp/inst/jp/index.html

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      2009 Annual Research Report

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Published: 2008-04-01   Modified: 2018-03-28  

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