前駆体BDNFによる神経回路の形成と機能に対する負の制御とその生理的役割

• Project/Area Number: 20021035
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: National Institute of Advanced Industrial Science and Technology
• Principal Investigator: 小島 正己 National Institute of Advanced Industrial Science and Technology, セルエンジニアリング研究部門, 研究グループ長 (40344171)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 清末 和之 独立行政法人産業技術総合研究所, 脳神経情報研究部門, 主任研究員 (50356903)
• Project Period (FY): 2008 – 2009
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2009)
• Budget Amount: ¥4,200,000 (Direct Cost: ¥4,200,000); Fiscal Year 2009: ¥1,400,000 (Direct Cost: ¥1,400,000); Fiscal Year 2008: ¥2,800,000 (Direct Cost: ¥2,800,000)
• Keywords: 脳神経 / 蛋白質 / 細胞・組織 / 遺伝子 / 神経

Research Abstract

平成21年度前駆体BDNFによる神経回路形成と機能に対する負の制御とその生理作用
BDNFの一塩基多型SNPの脳機能への影響を知るため、研究代表者らは、そのノックインマウスを作製して解析を進めている。蛋白質のdisordered structureを予測するPONDERを用いてSNPによるアミノ酸置換の影響を解析した。その結果、前駆体BDNF(proBDNF)から成熟型BDNF(mBDNF)へのプロセッシング部位に近い変異を見出した。この変異をもつヒトBDNF遺伝子のノックインマウスを作製し、さらには、その変異型BDNF組換え蛋白質を調整した。ノックインマウスの海馬および大脳皮質のBDNFを解析した結果、proBDNF→mBDNFの反応が著しく阻害されていた。つまり、このマウスはmBDNFに比べてproBDNFが過剰となったモデルマウス(BDNFpro/pro)であった。proBDNF→mBDNF反応が非効率となったCR-BDNF(cleavage resistant-BDNF)の作用を培養神経細胞下で検討した。mBDNFには小脳穎粒神経細胞に対する生存維持作用、前脳基底野コリナージック神経細胞に対する樹状突起伸展作用、海馬興奮性神経細胞のスパイン密度の増加が見出され、過報に一致した。しかし、CR-proBDNFを同様に添加したとき、上記の神経細胞に対する作用はmBDNFに相反しており、海馬神経細胞のスパイン密度の低下、スパイン退縮が定量的に見出された。以上の結果は、proBDNF→mBDNF反応の神経回路形成における役割、proBDNFとmBDNFの相反的関係を示唆する。

Research Products

• [Journal Article] Distinct signaling pathways of precursor BDNF and mature BDNF in cultured cerebellar granule neurons (2010)
  • Author(s): Koshimizu, H., Hazama, S., Hara, T., Ogura, A., Kojima, M
  • Journal Title: Neurosci Lett 473 Pages: 229-232
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Multiple functions of precursor BDNF to CNS neurons : negative regulation of neurite growth, spine formation and cell survival (2009)
  • Author(s): Koshimizu, H., Kiyosue, K., Hara, T., Hazama, S., Suzuki, S., Uegaki, K., Nagappan, G., Zaitsev, E., Hirokawa, T., Tatsu, Y., Ogura, A., Lu, B., Kojima M
  • Journal Title: Mol.Brain 2 Pages: 1-19
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Chimeric receptors of NGF, new tools for elucidating neurotrophin-signaling mechanisms (2008)
  • Author(s): Alleviation of Abeta-induced cognitive impairment by ultrasound-mediated gene transfer of HGF in a mouse model", Takeuchi D, Sato N, Shimamura M, Kurinami H, Takeda S, Shinohara M, Suzuki S, Kojima M, Ogihara T, Morishita R.
  • Journal Title: Gene Ther. 15 Pages: 561-571
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 神経栄養因子BDNFの機能未知ドメインが行う脳機能調節 (2009)
  • Author(s): 小島正己
  • Organizer: 生理研研究会
  • Place of Presentation: 生理学研究所(岡崎市)
  • Year and Date: 2009-06-19
• [Presentation] Inhibition of proBDNF cleavage impairs development of cerebellar and basal forebrain Neurons (2008)
  • Author(s): 小島正己
  • Organizer: Katzir Meeting on Life and Death in the Nervous System (NGF2008)
  • Place of Presentation: Kfar Blum, Upper Galilce Israel
  • Year and Date: 2008-09-15
• [Presentation] 脳の成長因子BDNFの機能未知ドメインに潜む精神疾患の危険因子 (2008)
  • Author(s): 小島正己
  • Organizer: ゲノム特定・統合脳合同シンポジウム
  • Place of Presentation: 神戸
  • Year and Date: 2008-08-23
• [Book] うつ病に関するBDNF研究:現状と課題 (2010)
  • Author(s): 熊ノ郷晴子、水井利幸、高橋正身、小島正己
  • Total Pages: 7
  • Publisher: 実験医学
• [Remarks]
  • URL: http://www.aist.go.jp/
• [Patent(Industrial Property Rights)] 神経細胞死促進因子及び該因子を高感度に検出する方法 (2010)
  • Inventor(s): 小島正己、原とも子、小清水久嗣、上垣浩一、柏原めぐみ
  • Industrial Property Rights Holder: (独)産業技術総合研究所
  • Acquisition Date: 2010-02-19