チロシンリン酸化シグナルによる脳のストレス応答メカニズムの解明

• Project/Area Number: 20022006
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Gunma University
• Principal Investigator: 大西 浩史 Gunma University, 生体調節研究所, 准教授 (70334125)
• Project Period (FY): 2008 – 2009
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2009)
• Budget Amount: ¥6,400,000 (Direct Cost: ¥6,400,000); Fiscal Year 2009: ¥3,200,000 (Direct Cost: ¥3,200,000); Fiscal Year 2008: ¥3,200,000 (Direct Cost: ¥3,200,000)
• Keywords: 蛋白質チロシンリン酸化 / 細胞間相互作用 / ストレス応答 / うつ / 細胞間相万作用

Research Abstract

受容体型膜蛋白質SHPS-1は、成熟した神経系に強く発現し、その細胞内領域がチロシンリン酸化を受けて細胞質型チロシンホスファターゼSHP-2と相互作用し、これを活性化する。SHPS-1の細胞外領域は、別の膜蛋白質CD47の細胞外領域と特異的に相互作用し、細胞間相互作用シグナルCD47-SHPS-1系を形成する。これまでに、SHPS-1やCD47の遺伝子破壊(KO)マウスが、強制水泳(FS)テストにおいて、動物のうつ傾向の指標となる無動時間の増加傾向を示すことを見出している。今年度は、SHPS-1シグナルによるストレス応答制御機構を明らかにする目的で、脳内蛋白質チロシンリン酸化について検討を進めた。FSストレスは、Srcファミリーチロシンキナーゼ(SFK)の活性化を誘導することを見出すと共に、SFKの1つFynのKOマウスの脳組織において、SHPS-1のチロシンリン酸化が減弱することを明らかとした。また、マイクロダイアリシスによる解析結果から、FSストレスは、脳において細胞外ノルアドレナリン量の増加を誘導することを確認し、さらに、ノルアドレナリンは、α1アドレナリン受容体を介してSHPS-1のチロシンリン酸化を増強する可能性を見出した。これらの結果から、FSストレスに伴う細胞外ノルアドレナリンの増加、さらにその下流シグナルとしてのSFKの活性化がSHPS-1のチロシンリン酸化に重要であると考えている。一方、FSストレスは、SFK依存性にNMDA受容体のNR2Bサブユニット、電位依存性K+チャネルのKvβ2サブユニットのチロシンリン酸化を誘導し、SHPS-1 KOマウスでは、これらのチロシンリン酸化状態に異常が見られることを明らかにした。

Research Products

• [Journal Article] Expression of PTPRO in the interneurons of adult mouse olfactory bulb (2010)
  • Author(s): Kotani, et al.
  • Journal Title: J Comp Neurol 518 Pages: 119-136
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Promotion of cell spreading and migration by vascular endothelial-protein tyrosine phosphatase(VE-PTP)in cooperation with integrins (2010)
  • Author(s): Mori, et al.
  • Journal Title: J Cell Physiol (In press)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Functions and molecular mechanisms of the CD47-SIRPa signalling pathway (2009)
  • Author(s): Matozaki, T., et al.
  • Journal Title: Trends Cell Biol 19 Pages: 72-80
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] SAP-1 is a microvillus-specific protein tyrosine phosphatase that modulates intestinal tumorigenesis (2009)
  • Author(s): Sadakata, H., et al.
  • Journal Title: Genes Cells 14 Pages: 295-308
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Protein tyrosine phosphatse SHP-2 : a proto-oncogene product that promotes Ras activation (2009)
  • Author(s): Matozaki, et al.
  • Journal Title: Cancer Sci 100 Pages: 1786-1793
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] SAP-1 is a microvillusspecific protein tyrosine phosphatase that modulates intestinal tumorigenesis (2009)
  • Author(s): Sadakata, H., et.al.
  • Journal Title: Genes Cells 14 Pages: 295-308
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Functions and molecular mechanisms of the CD47-SIRPa signalling pathway (2009)
  • Author(s): Matozaki, T., et.al.
  • Journal Title: Trends Cell Biol 19 Pages: 72-8
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Transendocytosis of CD47 and SHPS-1 and its role in regulation of the CD47SHPS-1 system (2008)
  • Author(s): Kusakari, S., et.al.
  • Journal Title: Journal of Cell Science 121 Pages: 1213-1223
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Expression of SHPS-1 in pancreatic β cells and its role in promotion of insulin secretion and protection, against diabetes (2008)
  • Author(s): Kobayashi, M., et.al.
  • Journal Title: Endocrinology 149 Pages: 5662-5669
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Resistance to collageninduced arthritis in SHPS-1 mutant mice (2008)
  • Author(s): Okuzawa, C., et.al
  • Journal Title: Biochem. Biophys. Res. Commun 371 Pages: 561-566
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Essential roles of SHPS-1 in induction of contact hypersensitivity of skin Immunology Letters (2008)
  • Author(s): Motegi, S., et.al.
  • Journal Title: Immunology Letters 121 Pages: 52-60
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] (2008)
  • Author(s): Impaired proliferation and Thl differentiation of CD4+ T cells of SHPS-1 mutant mice
  • Journal Title: Kitakanto Medical Journal 58 Pages: 133-139
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 神経系における受容体型膜蛋白質SHPS-1の機能解析 (2009)
  • Author(s): 草苅伸也, 他
  • Organizer: 神経組織の成長・再生・移植研究会 第24回学術集会
  • Place of Presentation: 伊香保(ホテル天坊)
  • Year and Date: 2009-06-21
• [Presentation] CD47-SIRPα系による樹状細胞機能制御 (2009)
  • Author(s): 齊藤泰之, 他
  • Organizer: 第18回内毒素・LPS研究会
  • Place of Presentation: 東京大学
  • Year and Date: 2009-06-20
• [Presentation] Essential roles of the CD47-SIRPα signaling for homeostasis of lymphoid tissue dendritic cells (2009)
  • Author(s): 齊藤泰之, 他
  • Organizer: The First International Kishimoto Foundation Symposium "Immune Regulation : Present and Future"
  • Place of Presentation: 大阪国際会議場
• [Presentation] Promotion by VE-PTP of lameripodium formation in cooperation with Ras and integrin (2009)
  • Author(s): 森宗昌, 他
  • Organizer: 第61回日本細胞生物学会大会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場
• [Presentation] SAP-1 is an intestinal microvillus-specific protein tyrosine phosphatase that protects against colitis in cooperation with IL-10 (2009)
  • Author(s): 村田陽二, 他
  • Organizer: 第61回日本細胞生物学会大会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場
• [Presentation] チロシンリン酸化シグナルによる脳のストレス応答制御 (2009)
  • Author(s): 大西浩史, 他
  • Organizer: 第52回日本神経化学会大会
  • Place of Presentation: 伊香保(ホテル天坊)
• [Presentation] マウス嗅球のインターニューロンにおける Protein tyrosine phosphatase receptor-type O(PrPRO)の発現 (2009)
  • Author(s): 小谷武徳, 他
  • Organizer: 第52回日本神経化学会大会
  • Place of Presentation: 伊香保(ホテル天坊)
• [Presentation] CD47-SIRPα系による免疫機能制御 (2009)
  • Author(s): 齊藤泰之, 他
  • Organizer: 第6回生体機能研究会
  • Place of Presentation: 箱根プリンスホテル・レークサイドアネックス
• [Presentation] Tyrosine phosphorylation of SAP-1, a receptor-type protein tyrosine phosphatase, and its association with Grb2 (2009)
  • Author(s): 村田陽二, 他
  • Organizer: 第68回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜
• [Presentation] Promotion by VE-PTP of lamellipodium formation in cooperation with Ras and integrin (2009)
  • Author(s): 森宗昌, 他
  • Organizer: 第68回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜
• [Presentation] 脳におけるSHPS-1シグナルの解析 (2009)
  • Author(s): 林由里子, 他
  • Organizer: 第56回北関東医学会総会
  • Place of Presentation: 群馬大学
• [Presentation] 腸微絨毛特異的な発現を示す受容体型チロシンホスファターゼSAP-1とIL-10による炎症性腸疾患の制御 (2009)
  • Author(s): 小谷武徳, 他
  • Organizer: 第82回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 神戸国際会議場
• [Presentation] VE-PTPによる Ras, インテグリン依存的なラメリポディア形成の促進 (2009)
  • Author(s): 森宗昌, 他
  • Organizer: 第82回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 神戸国際会議場
• [Presentation] CD47-SIRPαシグナル系によるリンパ組織内樹状細胞の恒常性の制御 (2009)
  • Author(s): 齊藤泰之, 他
  • Organizer: 第71回日本血液学会
  • Place of Presentation: 京都国際会議場
• [Presentation] マウス嗅球介在ニユーロンにおける受容体型チロシンホスファターゼPTPROの発現 (2009)
  • Author(s): 小谷武徳, 他
  • Organizer: 第4回日本プロテインホスファターゼ研究会
  • Place of Presentation: 熊本大学
• [Presentation] VE-PTPによる Ras, インテグリン依存的な細胞形態制御 (2009)
  • Author(s): 村田陽二, 他
  • Organizer: 第4回日本プロテインホスファターゼ研究会
  • Place of Presentation: 熊本大学
• [Presentation] CD47-SIRPα系による樹状細胞の恒常性の制御 (2009)
  • Author(s): 齊藤泰之, 他
  • Organizer: 第4回日本プロテインホスファターゼ研究会
  • Place of Presentation: 熊本大学
• [Presentation] CD47とSHPS-1のトランスエンドサイトーシスとCD47-SHPS-1系の制御における役割 (2008)
  • Author(s): 大西浩史, 他
  • Organizer: 第60回日本細胞生物学会大会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜
• [Presentation] 受容体型膜蛋白質SHPS-1のインスリン分泌制御における機能解析 (2008)
  • Author(s): 小林雅樹, 他
  • Organizer: 第51回日本糖尿病学会年次学術集会
  • Place of Presentation: 東京国際フォーラム
• [Presentation] Transendocytosis of CD47 and SHPS-1 and its role in regulation of the CD47SHPS-1 system (2008)
  • Author(s): Kusakari, S., et.al.
  • Organizer: 第8回国際プロテインボスファターゼカンファレンス
  • Place of Presentation: 前橋
• [Presentation] Expression of SHPS-1 in pancreatic β-cells and its role in promotion of insulin secretion and protection against diabetes (2008)
  • Author(s): Kobayashi, M., et.al.
  • Organizer: 第8回国際プロテインボスファターゼカンファレンス
  • Place of Presentation: 前橋
• [Presentation] Defective development of dendritic cells in SHPS-1 mutant mice (2008)
  • Author(s): Saito, Y., et.al.
  • Organizer: 第8回国際プロテインボスファターゼカンファレンス
  • Place of Presentation: 前橋
• [Presentation] Essential roles of SHPS-1 in homeostasis of dendritic cells (2008)
  • Author(s): Saito, Y., et.al.
  • Organizer: 第10回国際樹状細胞シンポジウム
  • Place of Presentation: 神戸国際会議場
• [Presentation] SHPS-1は樹状細胞の恒常性に重要である (2008)
  • Author(s): 齊藤泰之他
  • Organizer: 第38回日本免疫学会総会・学術集会
  • Place of Presentation: 京都国際会館
• [Presentation] 腸管におけるSHPS-1発現と腸管免疫制御 (2008)
  • Author(s): 金澤義丈他
  • Organizer: 第38回日本免疫学会総会・学術集会
  • Place of Presentation: 京都国際会館
• [Presentation] クラス3受容体型チロシンボスファターゼの機能と病態への関与 (2008)
  • Author(s): Supriatna, Y., et.al.
  • Organizer: 第31回日本分子生物学会年会第81回日本生化学会大会合同大会
  • Place of Presentation: 神戸国際会議場
• [Presentation] 腸微絨毛特異名発現を示すチロシンボスファターゼSAP-1による腸管腫瘍形成の制御 (2008)
  • Author(s): 定方久延他
  • Organizer: 第31回日本分子生物学会年会第81回日本生化学会大会合同大会
  • Place of Presentation: 神戸国際会議場
• [Presentation] 受容体型チロシンポスファターゼSAP-1のチロシンリン酸化とその生理的意義 (2008)
  • Author(s): 村田陽二他
  • Organizer: 第31回日本分子生物学会年会第81回日本生化学会大会合同大会
  • Place of Presentation: 神戸国際会議場
• [Presentation] SAP-1 is a microvillus-specific protein tyrosine phosphatase that regulates intestinaltUmOrieneSiS (2008)
  • Author(s): Sadakata, H., et.al.
  • Organizer: FASEB Semmer Research Conferences
  • Place of Presentation: Snowmass, Colorado
• [Presentation] チロシンボスファターゼによるがん、炎症性腸炎の制御 (2008)
  • Author(s): 的崎尚他
  • Organizer: 第67回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場
• [Remarks]
  • URL: http://www.imcr.gunma-u.ac.jp/lab/biosig/
• [Remarks]
  • URL: http://www.imcr.gunma-u.ac.jp/lab/biosig/
• [Patent(Industrial Property Rights)] マクロファージ活性化剤並びにその製造方法及びスクリーニング方法 (2008)
  • Inventor(s): 的崎尚、大西浩史
  • Industrial Property Rights Holder: 国立大学法人群馬大学
  • Acquisition Date: 2008-12-05
• [Patent(Industrial Property Rights)] Pharmaceutical Compositon and Method for Activating Macrophage Using the Same(医薬組成物及びそれを用いたマクロファージの活性化方法) (2008)
  • Inventor(s): 的崎尚、大西浩史
  • Industrial Property Rights Holder: 国立大学法人群馬大学
  • Acquisition Date: 2008-11-11
  • Overseas