成体嗅球の新生神経細胞の生死決定時間を規定する分子機構の解析

• Project/Area Number: 20022008
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 山口 正洋 The University of Tokyo, 大学院・医学系研究科, 講師 (60313102)
• Project Period (FY): 2008 – 2009
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2009)
• Budget Amount: ¥7,400,000 (Direct Cost: ¥7,400,000); Fiscal Year 2009: ¥3,600,000 (Direct Cost: ¥3,600,000); Fiscal Year 2008: ¥3,800,000 (Direct Cost: ¥3,800,000)
• Keywords: 神経科学 / 再生医学 / 嗅球 / 顆粒細胞 / 生死決定

Research Abstract

成体の嗅球では、新しく生まれた神経細胞(顆粒細胞)が神経回路に組み込まれている。新生顆粒細胞は約半数が組み込まれ、約半数は除去される。我々は新生顆粒細胞の、1. 匂い入力依存的な生死振り分けの時間枠2. 動物個体の行動に規定される生死振り分けの時間枠 という、2つの生死決定時間の存在を見出した。本研究はこれらの生死振り分けの時間枠を規定している分子機構を明らかにすることを目的としている。本年度は、2. の行動に関連した時間枠について詳細な行動解析を行った結果、食後の睡眠行動によって新生顆粒細胞の生死振り分けが促進されることが明らかとなった。その神経分子機構の候補として、「ホルモン性シグナル」「神経調節性シグナル」「嗅皮質からのグルタミン酸作動性シグナル」などが考えられた。嗅球はインシュリン含有量が多い脳領域であるため、まずインシュリンの働きを調べた。インシュリン受容体阻害剤の嗅球局所投与により、内因性インシュリンが顆粒細胞の生存を促進していることが判明したが、摂食・睡眠行動によって明らかなインシュリンシグナルの変化は観察されず、食後睡眠時の生死振り分けシグナルの本態ではないと考えられた。一方、脳波・筋電図計測により、食後に多くの徐派睡眠(slow wave sleep)が観察され、徐派睡眠の長さと新生顆粒細胞の細胞死の程度は相関していた。また、睡眠行動を阻害すると細胞死は促進されなくなった。麻酔下動物の電気生理学的解析により、脳波徐派期(自由行動下動物の徐派睡眠期に相当)には、嗅皮質から嗅球に向かうグルタミン酸作動性の求心性シナプス入力が促進することが分かった。この求心性シナプス入力は、主に嗅球顆粒細胞が直接受け取っており、これが生死振り分けシグナルの重要な候補と考えられた。

Research Products

• [Journal Article] Essential roles of notch signaling in maintenance of neural stem cells in developing and adult brains (2010)
  • Author(s): Imayashi I, Sakamoto M, Yamaguchi M, Mori K, Kageyama R
  • Journal Title: Journal of Neuroscience 30 Pages: 3489-3498
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Perisomatic-targeting granule cells in the mouse olfactory bulb (2009)
  • Author(s): Naritsuka H, Sakai K, Hashikawa T, Mori K, Yamaguchi M.
  • Journal Title: Journal of Comparative Neurology 515 Pages: 409-426
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Perisomatic-targeting granule cells in the mouse olfactory bulb (2009)
  • Author(s): Naritsuka H, Sakai K, Hashikawa T, Mori K, Yamaguchi M
  • Journal Title: Journal of Comparative Neurology (印刷中)(掲載確定)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Time course of morphine's effects on adult hippocampal subgranularzone reveals preferential inhibition of cells in S phase of the cellcycle and a subnonulation of immature neurons (2008)
  • Author(s): Arguello AA, Harburg GC, Schonborn JR, Mandyam CD, Yamaguchi M, Eisch AJ
  • Journal Title: Neuroscience 157 Pages: 70-79
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Roles of continuous neurogenesis in the structural and functional integrity of the adult forebrain (2008)
  • Author(s): Imayoshi I, Sakamoto M, Ohtsuka T, Miyakawa T, Yamaguchi M, Mori K, Ikeda T, Itohara S, Kageyama R
  • Journal Title: Nature Neuroscience 11 Pages: 1153-1161
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Neurogenesis and alterations of neural stem cells in mouse models of cerebral amyloidosis (2008)
  • Author(s): Ermini FV, Grathwohl S,Radde R, Yamaguchi M, Staufenbiel M, Palmer TD. Jucker M
  • Journal Title: American Journal of Pathology 172 Pages: 1520-1528
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Analysis of Perisomatic-targeting Inhibitory Interneurons in the Mouse Olfactory Bulb (2009)
  • Author(s): Naritsuka H, Sakai K, Hashikawa T, Mori K, Yamaguchi M.
  • Organizer: 7th International Symposium on Molecular and Neural Mechanisms of Taste and Olfactory Perception
  • Place of Presentation: 福岡、九州大学西新プラザ
  • Year and Date: 2009-11-03
• [Presentation] マウス嗅球での顆粒細胞の生死決定におけるインスリンシグナルの解析 (2009)
  • Author(s): 駒野清香、横山健、森憲作、山口正洋
  • Organizer: 第32回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 名古屋、国際会議場
  • Year and Date: 2009-09-19
• [Presentation] 成体マウス嗅球における新生顆粒細胞サブタイブの補償的組み込み (2009)
  • Author(s): 村田航志、中西重忠、小林和人、森憲作、山口正洋
  • Organizer: 第32回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 名古屋、国際会議場
  • Year and Date: 2009-09-17
• [Presentation] Time windows for the elimination of adult-born olfactory bulb neurons (2008)
  • Author(s): Yamaguchi M.
  • Organizer: 第31回日本分子生物学会大会第81回日本生化学大会合同大会
  • Place of Presentation: 神戸、神戸ポートアイランド
  • Year and Date: 2008-12-09
• [Presentation] Time windows for the fate decision of adult-born neurons in the mouse olfactory bulb (2008)
  • Author(s): Yamaauchi M.
  • Organizer: 6th International Symposium on Molecular and Neural Mechanisms of Taste and Olfactory Perception
  • Place of Presentation: 福岡、九州大学西新プラザ
  • Year and Date: 2008-12-07
• [Presentation] Compensatory incorporation of newborn granule cells in the adult mouse olfactory bulb (2008)
  • Author(s): Murata K, Nakanishi S, Kobay ashi K, Mori K, Yamaguchi M
  • Organizer: Neuroscience 2008
  • Place of Presentation: Washington DC, USA
  • Year and Date: 2008-11-17
• [Presentation] Eating-related time windows for apoptotic elimination of ad ult-born neurons in the mouse olfactory bulb (2008)
  • Author(s): Yokoyama K, Murata K, Mori K,_Yamaguchi M.
  • Organizer: Neuroscience 2008
  • Place of Presentation: Washington DC, USA
  • Year and Date: 2008-11-15
• [Presentation] マウス嗅球新生ニューロンの生死決定は食餌時間におこる (2008)
  • Author(s): 横山健、村田航志、森憲作、山口正洋
  • Organizer: 第31回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 東京、東京国際フォーラム
  • Year and Date: 2008-07-11
• [Presentation] 成体マウス嗅球における介在神経細胞の入れ替わり (2008)
  • Author(s): 山口正洋
  • Organizer: 第31回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 東京、東京国際フォーラム
  • Year and Date: 2008-07-11
• [Presentation] 投射ニューロンの細胞体に限局して抑制性シナプスを形成するマウス嗅球介在ニューロンの解析 (2008)
  • Author(s): 成塚裕美、境和久、端川勉、森憲作、山口正洋
  • Organizer: 第31回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 東京、東京国際フォーラム
  • Year and Date: 2008-07-10
• [Presentation] マウス嗅球におけるイムノトキシンによる細胞除去後のmGluR2陽性顆粒細胞サブタイプの優先的組み込み (2008)
  • Author(s): 村田航志、中西重忠、小林和人、森憲作、山口正洋
  • Organizer: 第31回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 東京、東京国際フォーラム
  • Year and Date: 2008-07-09