成熟脳におけるシナプス可塑性機構の解析と制御―2つの新しいツールを用いて

• Project/Area Number: 20022037
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Keio University
• Principal Investigator: 柚崎 通介 Keio University, 医学部, 教授 (40365226)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 松田 恵子 , 医学部, 助教 (40383765) ; 飯島 崇利 , 医学部, 助教 (90383702)
• Project Period (FY): 2008 – 2009
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2009)
• Budget Amount: ¥9,000,000 (Direct Cost: ¥9,000,000); Fiscal Year 2009: ¥4,500,000 (Direct Cost: ¥4,500,000); Fiscal Year 2008: ¥4,500,000 (Direct Cost: ¥4,500,000)
• Keywords: 神経科学 / 生理活性 / シグナル伝達 / プロテオーム / 脳・神経

Research Abstract

成熟した個体の脳におけるシナプスの生成・消滅を支える分子機構については未だに不明な点が多い。その原因の一つは、成熟脳におけるシナプス形成や消滅は、数が少なく、かつ時間的に揃っていないことである。私たちはこれまでにδ2グルタミン酸受容体とCbln1分子が、発達時のみでなく成熟脳においてもシナプスの機能的可塑性と新規形成を制御することを見いだし、δ2受容体とCbln1シグナル経路を特異的に活性化ないし不活化する分子ツールの確立に成功した。これらの独自の分子ツールを活用することにより小脳と海馬をモデルとして、成熟脳におけるシナプスの機能的・形態的可塑性の分子機構を明らかにするとともに、これらの過程を外的に制御することを目指している。最近、δ2受容体のN末端部分をδ2受容体欠損動物の小脳に強制的に発現させると、わずか24時間以内に新たなシナプスが形成され、成熟後においても運動失調症状が劇的に改善することを見いだした(J Neurosci,2009)。また、組換えCbln1を小脳に注入すると、プルキンエ細胞樹状突起上の棘突起に特異的に結合すること(Eur J Neurosci,2009)、小脳における運動学習の成立過程を制御できること(投稿準備中)、も分かってきた。面白いことに、いったん成立した運動記憶については、平行線維-プルキンエ細胞シナプスが存在しなくとも、正常に想起でき、かっ消去できた。このように、記憶の各相における可塑性シナプスの移動機構の解明の糸口もつかみつつある。

Research Products

• [Journal Article] The N-terminal domain of GluD2 (GluRδ2) recruits presynaptic terminals and regulates synaptogenesis in the cerebellum in vivo (2009)
  • Author(s): Kakegawa, W., Miyazaki, T., Kohda, K., Matsuda, K., Emi, K., Motohashi, J., Watanabe, M., Yuzaki, M.
  • Journal Title: Journal of Neuroscience 29 Pages: 5738-5748
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Cbln1 binds to specific postsynaptic sites at parallelfiber-Purkirje cell synapses in the cerebellum (2009)
  • Author(s): Matsuda, K., Kondo, T., Iijima, T., Matsuda, S., Watanabe, M., Yuzaki, M.
  • Journal Title: European Journal of Neuroscience 29 Pages: 707-717
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Cblnl regulates rapid formation and maintenance of excitatory synapses in mature cerebellar Purkinje cells in vitro and in vivo (2008)
  • Author(s): Ito-Ishida, A., Miura, E., Emi, K., Matsuda, K., Iijima, T., Kondo, T., Kohda, K. Watanabe, M., Yuzaki, M.
  • Journal Title: Journal of Neuroscience 28 Pages: 5920-5930
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Cbln family proteins and their receptors : unique presynapticorganizers in the cerebellum and hippocampus (2009)
  • Author(s): Yuzaki, M.
  • Organizer: Gordon Conference on Excitatory Synapses and Brain Function
  • Place of Presentation: Les Diablerets, Switzerland
  • Year and Date: 2009-09-08
• [Presentation] Cbln family proteins : new molecules regulating morphological and functional synapses in adult CNS (2008)
  • Author(s): 柚崎通介
  • Organizer: 第31回日本分子生物学会年会・第81回日本生化学会大会合同大会
  • Place of Presentation: 神戸
  • Year and Date: 2008-12-10
• [Presentation] 成熟した中枢神経系においてシナプス形成と可塑性を制御する新しい因子-Clqファミリー分子群の解析 (2008)
  • Author(s): 柚崎通介
  • Organizer: 日本分子生物学会第8回春季シンポジウム
  • Place of Presentation: 北海道
  • Year and Date: 2008-05-27