遺伝学的根拠に基づく統合失調症のエピジェネティックな病態に関与する鍵分子の解明

• Project/Area Number: 20023006
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: University of Tsukuba
• Principal Investigator: 有波 忠雄 University of Tsukuba, 大学院・人間総合科学研究科, 教授 (10212648)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 石黒 浩毅 筑波大学, 大学院・人間総合科学研究科, 講師 (20375489)
• Project Period (FY): 2008 – 2009
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2009)
• Budget Amount: ¥7,600,000 (Direct Cost: ¥7,600,000); Fiscal Year 2009: ¥3,800,000 (Direct Cost: ¥3,800,000); Fiscal Year 2008: ¥3,800,000 (Direct Cost: ¥3,800,000)
• Keywords: 遺伝子 / エピジェルティックス / モデル動物 / 遺伝子改変 / 脳神経 / ゲノム

Research Abstract

統合失調症の病態にはジェネティックな機序とエピジェネティックな機序が複雑にからんでいると推測される。環境要因による影響の一部はエピジェネティックな機序を通じて統合失調症の発症に関わっていることが推測される。この機序には遺伝的多様性も関係している可能性がある。本研究は統合失調症の関連遺伝子であり、エピジェネティックな機序に関係するSMARCA2遺伝子の統合失調症の病態を解明することを目指した。
Smarca2ノックアウトマウス、7週齢～18週齢の雄、一部は4週齢の雄を用いた。研究は筑波大学および共同研究機関のヒトゲノム・遺伝子解析研究のための倫理委員会および筑波大学動物実験委員会の承認を受けて行われた。
統合失調症に対するSMARCA2遺伝子のリスクアレルは機能減弱型であることが明らかとなっていた。細胞およびマウスでSMARCA2(Smarca2)をノックダウンすることによる他の遺伝子の発現変化が統合失調症の死後脳で報告されている遺伝子発現変化と有意に正の相関が見られた。このことから、SMARCA2遺伝子のノックアウトマウスはヒトの統合失調症モデルとして有用であると推測された。
Smarca2ノックアウトマウスの行動解析では、社会交互作用(Social Interaction)テストにおいて、有意にマウスの接触の頻度が少なく、プレパルス抑制テストでプレパルスによる驚愕反応の抑制が減弱していた。さらにヘテロノックアウトおよびホモノックアウトマウスでは、MK-801による誘発行動量の増加が乏しく、また、音に対する驚愕反応の低減も見られなかった。
本研究により本研究はクロマチンリモデリングに関わる分子も統合失調症の鍵分子の可能性があることが明らかとなった。

Research Products

• [Journal Article] Association of the HSPG2 gene with neuroleptic-induced tardive Dyskinesia (2010)
  • Author(s): Syu A, Ishiguro H, Inada T, Horiuchi Y, Tanaka S, Ishikawa M, Arai M, Itokawa M, Niizato K, Iritani S, Ozaki N, Takahashi M, Kakita A, Takahashi H, Nawa H, Keino-Masu K, Arikawa-Hirasawa E, Arinami T.
  • Journal Title: Neuropsychopharmacology 35 Pages: 1155-1164
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The dopamine D3 receptor(DRD3)gene and risk of schizophrenia : case-control studies and an updated meta-analysis (2010)
  • Author(s): Nunokawa A, Watanabe Y, Kaneko N, Sugai T, Yazaki S, Arinami T, Ujike H, Inada T, Iwata N, Kunugi H, Sasaki T, Itokawa M, Ozaki N, Hashimoto R, Someya T
  • Journal Title: Schizophr Research 116 Pages: 61-67
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Identification of novel candidate genes for treatment response to risperi done and susceptibility for schizophrenia : integrated analysis among pharmacogenomics, mouse expression, and genetic case-control association approaches (2010)
  • Author(s): Ikeda M, Tomita Y, Mouri A, Koga M, Okochi T, Yoshimura R, Yamanouchi Y, Kinoshita Y, Hashimoto R, Williams HJ, Takeda M, Nakamura J, Nabeshima T, Owen MJ, O'Donovan MC, Honda H, Arinami T, Ozaki N, Iwata N.
  • Journal Title: Biol Psychiatry 67 Pages: 263-269
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A nonsynonymous polymorphism in cannabinoid CB2 receptor gene is associated with eating disorders in humans and food intake is modified in mice by its ligands (2010)
  • Author(s): Ishiguro H, Carpio O, Horiuchi Y, Shu A, Higuchi S, Schanz N, Benno R, Arinami T, Onaivi ES.
  • Journal Title: Synapse 64 Pages: 92-96
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Two-stage case-control association study of polymorphisms in rheumatoid arthritis susceptibility genes with schizophrenia (2009)
  • Author(s): Watanabe Y, Nunokawa A, Kaneko N, Muratake T, Arinami T, Ujike H, Inada T, Iwata N, Kunugi H, Itokawa M, Otowa T, Ozaki N, Someya T
  • Journal Title: Journal of Human Genetics 54 Pages: 62-65
  • NAID: 10030728996
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Meta-analysis of 32 genome-wide linkage studies of schizophrenia (2009)
  • Author(s): Ng MY, Levinson DF, Faraone SV, Suarez BK, DeLisi LE, Arinami T, Lewis CM
  • Journal Title: Molecular Psychiatry 14 Pages: 774-785
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Species differences in cannabinoid receptor 2(CNR2 gene): identification of novel human and rodent CB2 isoforms, differential tissue expression and regulation by cannabinoid receptor ligands (2009)
  • Author(s): Liu QR, Pan CH, Hishimoto A, Li CY, Xi ZX, Llorente-Berzal A, Viveros MP, Ishiguro H, Arinami T, Onaivi ES, Uhl GR
  • Journal Title: Genes, brain, and behavior 8 Pages: 519-530
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Involvement of SMARCA2/BRM in the SWI/SNF chromatin-remodeling complex in schizophrenia (2009)
  • Author(s): Koga M, Ishiguro H, Yazaki S, Horiuchi Y, Arai M, Niizato K, Iritani S, Itokawa M, Inada T, Iwata N, Ozaki N, Ujike H, Kunugi H, Sasaki T, Takahashi M, Watanabe Y, Someya T, Kakita A, Takahashi H, Nawa H, Muchardt C, Yaniv M, Arinami T.
  • Journal Title: Hum Mol Genet 18 Pages: 2483-2494
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A two-stage case-control association study of PADI2 with schizophrenia (2009)
  • Author(s): Watanabe Y, Nunokawa A, Kaneko N, Arinami T, Ujike H, Inada T, Iwata N, Kunugi H, Itokawa M, Otowa T, Ozaki N, Someya T.
  • Journal Title: J Hum Genet 54 Pages: 430-432
  • NAID: 10030731190
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Involvement of SMARCA2/BRM in the SWI/SNF chromatin-remodeling complex in schizophrenia. (2009)
  • Author(s): Koga M, Ishiguro H, Yazaki S, Horiuchi Y, Arai M, Niizato K, Iritani S, Itokawa M, Inada T, Iwata N, Ozaki N, Ujike H, Kunugi H, Sasaki T, Takahashi M, Watanabe Y, Someya T, Kakita A, Takahashi H, Nawa H, Muchardt C, Yaniv M, Arinami T
  • Journal Title: Hum Mol Genet. (印刷中)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Brain neuronal CB2 cannabinoid receptors in drug abuse and depression : from mice to human subjects. (2008)
  • Author(s): Onaivi ES, Ishiguro H, Gong JP, Patel S, Meozzi PA, Myers L, Perchuk A, Mora Z, Tagliaferro PA, Gardner E, Brusco A, Akinshola BE, Hope B, Lujilde J, Inada T, Iwasaki S, Macharia D, Teasenfitz L, Arinami T, Uhl GR.
  • Journal Title: PLoS ONE 3
  • Peer Reviewed
• [Presentation] MTHFR遺伝子多型と統合失調症との関連 (2010)
  • Author(s): 有波忠雄、石黒浩毅、功刀浩、佐々木司、氏家寛、染矢俊幸、渡部雄一郎、橋本亮太
  • Organizer: 第6回日本統合失調症学会
  • Place of Presentation: 福岡
  • Year and Date: 2010-03-27
• [Presentation] Genome wide approaches to schizophrenia in Japanese families and case-control population (2008)
  • Author(s): Arinami T.
  • Organizer: World Congress of Psychiatric Genetics 2008
  • Place of Presentation: Osaka
  • Year and Date: 2008-10-14