創薬標的分子としての新規γセクレターゼ活性制御因子群の解析

• Project/Area Number: 20023007
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 富田 泰輔 The University of Tokyo, 大学院・薬学系研究科, 准教授 (30292957)
• Project Period (FY): 2008 – 2009
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2009)
• Budget Amount: ¥7,600,000 (Direct Cost: ¥7,600,000); Fiscal Year 2009: ¥3,800,000 (Direct Cost: ¥3,800,000); Fiscal Year 2008: ¥3,800,000 (Direct Cost: ¥3,800,000)
• Keywords: アルツハイマー / セクレターゼ / アミロイド / 膜内配列切断

Research Abstract

γセクレターゼは、アルツハイマー病(AD)発症機構に決定的な役割を果たすAβペプチドの産生の最終段階を担うプロテアーゼである。しかしその単純な阻害はNotchシグナル抑制による副作用を呈することが示されている。これまでにγセクレターゼ活性に対して、『基質特異性』を与える何らかの分子機構の存在が予想されており、APP特異的な切断活性制御機構は副作用のない新たなAD創薬標的分子機構として期待されている。申請者はRNA干渉法(RNAi)の効率がすぐれ、かつγセクレターゼ活性を持つことが当研究室において示されているショウジョウバエS2細胞を用い、ゲノムワイドなRNAiスクリーニング法によりγセクレターゼ活性に基質特異性を付与する分子を同定することを着想・遂行した。本年度は得られた遺伝子群のうちセラミド代謝に影響を与える分子GlcT-1ホモログであるGAMMO4のノックダウンはAβ 42産生を特異的に上昇させた。さらにスフィンゴ脂質およびセラミド代謝経路に関する分子を網羅的RNAiにより解析したところ、やはり複数の遺伝子がRNAiによってG1cT-1と同様にAβ 42産生上昇を引き起こした。またG1cT-1阻害剤であるPDMP処理を行うとやはりAβ 42産生上昇が観察された。これらの結果から、セラミド代謝経路はγ切断特異的に影響を及ぼし、Aβ 42産生量を調節していることが明らかとなった。すなわち、脂質環境、特にセラミド代謝の変化がγセクレターゼ活性に影響を与えAβ 42産生を変化させることが示唆された。

Research Products

• [Journal Article] Secretase inhibitors and modulators for Alzheimer's disease treatment (2009)
  • Author(s): Tomita T
  • Journal Title: Expert Rev Neurotherapeutics 5 Pages: 661-679
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Inhibition of gamma-secretase activity by helical beta-peptide foldamers (2009)
  • Author(s): Imamura Y, et al.
  • Journal Title: J Am Chem Soc 131 Pages: 7353-7359
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Dual antitumor mechanisms of Notch signaling inhibitor in a T cell acute lymphoblastic leukemia xenograft model (2009)
  • Author(s): Matsuda S, et al.
  • Journal Title: Cancer Sci 100 Pages: 2444-2450
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Secretase inhibitors and modulators for Alzheimer's disease treatment (2009)
  • Author(s): Tomita T
  • Journal Title: Expert Revews in Neurotherapeutics (掲載確定)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The C-terminal PAL motif and transmembrane domain 9 of Presenilin 1 are involved in the formation of the catalytic pore of the gamma-secretase (2008)
  • Author(s): Sato C, Takagi S, Tomita T, Iwatsubo T
  • Journal Title: Journal of Neuroscience 28 Pages: 6264-6271
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Both Notchl and Notch2 contribute to the regulation of melanocyte stem cells (2008)
  • Author(s): Kumano K, Masuda S, Sata M, Saito T, Lee SY, Yanagimoto-Sakata M, Tomita T, Iwatsubo T, Natsugari H, Kurokawa M, Ogawa S, Chiba S
  • Journal Title: Pigment Cell Research 21 Pages: 70-78
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Mechanism of Ca2+ disruption in Alzheimer's disease by presenilin regulation of InsP(3) receptor channel gating (2008)
  • Author(s): Cheung KH, Shineman D, Muller M, Cardenas C, Mei L, Yang J, Tomita T, Iwatsubo T, Lee VM, Foskett JK
  • Journal Title: Neuron 58 Pages: 871-883
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Peptides inhibiting specific cleaving activities of presenilins (2008)
  • Author(s): Tomita T
  • Journal Title: Expert Opinion in Patents 18 Pages: 1097-1100
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Synthesis and biological activity of Nsubstituted spiro[benzoxazepine-piperidine] Abeta-peptide production inhibitors (2008)
  • Author(s): Laras Y, Pietrancosta N, Tomita T, Iwatsubo T, Kraus JL
  • Journal Title: Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry 23 Pages: 996-1001
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Functional analysis of genetic modulators for the gamma-secretase activity (2009)
  • Author(s): 富田泰輔
  • Organizer: 32nd Annual meeting of the Molecular Biology Society of Japan
  • Place of Presentation: Yokohama
  • Year and Date: 2009-12-10
• [Presentation] 新規γセクレターゼ基質としての Neuroligin の同定およびその解析 (2009)
  • Author(s): 鈴木邦道
  • Organizer: 第28回日本認知症学会
  • Place of Presentation: 仙台
  • Year and Date: 2009-11-20
• [Presentation] Helical beta-peptide foldamers specifically inhibit the gamma-secretase activity (2009)
  • Author(s): 富田泰輔
  • Organizer: Society for Neuroscience 39th Annual Meeting
  • Place of Presentation: Chicago, USA
  • Year and Date: 2009-10-18
• [Presentation] Identification and analysis of a substrate-specific genetic modulator for gamma-secretase activity (2009)
  • Author(s): 富田泰輔
  • Organizer: Notch Meeting
  • Place of Presentation: Athens, Greece
  • Year and Date: 2009-09-29
• [Presentation] Functional analysis genetic modulators for gamma-secretase activity(GAMMOs) (2009)
  • Author(s): 富田泰輔
  • Organizer: 第4回 Notch 研究会
  • Place of Presentation: 三島
  • Year and Date: 2009-07-30
• [Presentation] Functional antibody strategies for the regulation of gamma-secretase activity (2009)
  • Author(s): Takatori S
  • Organizer: 第4回 Notch 研究会
  • Place of Presentation: 三島
  • Year and Date: 2009-07-30
• [Presentation] Functional analysis of Surf4, an ERGIC protein, as a Notch activity modulator (2009)
  • Author(s): Isshiki H
  • Organizer: 第4回 Notch 研究会
  • Place of Presentation: 三島
  • Year and Date: 2009-07-30
• [Presentation] γセクレターゼ活性制御によるアルツハイマー病治療 (2009)
  • Author(s): 富田泰輔
  • Organizer: 第50回日本神経学会総会
  • Place of Presentation: 仙台
  • Year and Date: 2009-05-21
• [Presentation] Identification and analysis of a substrate-specific genetic modulator for the gamma-secretase activity (2009)
  • Author(s): Isshiki H
  • Organizer: International Conference on Molecular Neurodege neration
  • Place of Presentation: Xiamen, China
  • Year and Date: 2009-05-19
• [Presentation] γセクレターゼモジュレーターによるAB産生制御機構 (2008)
  • Author(s): 富田泰輔
  • Organizer: 第27回日本認知症学会
  • Place of Presentation: 前橋
  • Year and Date: 2008-10-11
• [Presentation] 膜内でタンパクがどのように加水分解されるのか : 膜内配列切断プロテアーゼの構造 (2008)
  • Author(s): 富田泰輔
  • Organizer: 第51回日本神経化学会大会
  • Place of Presentation: 富山
  • Year and Date: 2008-09-13
• [Presentation] アルツハイマー病治療を目指したγ-セクレターゼの構造活性相関の理解 (2008)
  • Author(s): 富田泰輔
  • Organizer: 第49回日本神経学会総会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2008-05-16
• [Presentation] Transmembrane domain 1 of presenilin 1 contributes to the formation of the catalytic pore of gamma-secretase (2008)
  • Author(s): Takagi S, Sato C, Tomita T, Iwatsubo T
  • Organizer: International Conference on Alzheimer's disease 2008
  • Place of Presentation: シカゴ、米国
• [Presentation] Both the N and C-terminal fragments of Presenilin 1 participate in the formation of the catalytic pore in gamma-secretase (2008)
  • Author(s): Tomita T, Sato C, Takagi S, Iwatsubo T
  • Organizer: Society for Neuroscience 38th Annual Meeting
  • Place of Presentation: ワシントンDC、米国
• [Presentation] Identification and analysis of a substrate-specific genetic modulator for gammasecretase activity (2008)
  • Author(s): Isshiki H, Takasugi N, Suzuki K, Tomita T. Iwatsubo T
  • Organizer: Society for Neuroscience 38th Annual Meeting
  • Place of Presentation: ワシントンDC、米国
• [Presentation] Fuldentification and analysis of a substratespecific genetic modulator for gammasecretase activity (2008)
  • Author(s): Isshiki H, Takasugi N, Suzuki K, Tomita T, Iwatsubo T
  • Organizer: The 15th Takeda Science Foundation Symposium on Bioscience
  • Place of Presentation: 東京
• [Remarks]
  • URL: http://www.f.u-tokyo.ac.jp/~neuropsc/index.html
• [Remarks]
  • URL: http://www.f.u-tokvo.ac.jp/~neuropsc/index.html
• [Patent(Industrial Property Rights)] γセクレターゼ活性調節因子 (2009)
  • Inventor(s): 富田泰輔
  • Industrial Property Rights Holder: 東京大学
  • Industrial Property Number: 2009-277604
  • Filing Date: 2009-12-07