遺伝子・生化学マーカー・神経画像解析を組み合わせた統合失調症の進行性脳病態の解明

• Project/Area Number: 20023009
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 笠井 清登 The University of Tokyo, 医学部附属病院, 教授 (80322056)
• Project Period (FY): 2008 – 2010
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2009)
• Budget Amount: ¥6,500,000 (Direct Cost: ¥6,500,000); Fiscal Year 2009: ¥2,900,000 (Direct Cost: ¥2,900,000); Fiscal Year 2008: ¥3,600,000 (Direct Cost: ¥3,600,000)
• Keywords: 統合失調症 / 遺伝子 / 生化学マーカー / 神経画像 / 進行性脳ボウタイ / 進行性脳病態

Research Abstract

統合失調症の進行性脳病態を解明するため、神経画像、分子、遺伝子レベルでの多角的な検討を行った。
健常者、統合失調症の前駆期、初発統合失調症、慢性期統合失調症の患者群を対象に、1H-MR spectroscopyを用いた前部帯状回グルタミン酸レベルの計測を行った。その結果、健常対照群に比べ、前駆期では一過性にグルタミン酸レベルが上昇しており、その後初発期、慢性期にかけて減少することを見出した。この結果は、グルタミン酸の一過性の過興奮による神経毒性によって前駆期に病態が進行し、その後グルタミン酸レベルの低下に移行することを示しており、統合失調症の早期介入上重要な所見であると考えられる。
健常者、統合失調症の前駆期、初発統合失調症、慢性期統合失調症の患者群を対象に、近赤外線スペクトロスコピー(NIRS)を用いた前頭葉の酸素化ヘモグロビン濃度変化を測定した。前駆期～慢性期にかけてNIRS信号が減衰する様子がみられ、統合失調症の早期介入にNIRSを臨床応用するための根拠を与える知見であると考えられる。同様な検討をミスマッチ陰性電位(MMN)についても行い、同様な結果を得た。
これらの所見と分子、遺伝子の対応を検討した。脳磁図で計測したMMN(MMF)と血液中d-serineの相関、NIRS信号とCOMT vall58met多型、σ1受容体遺伝子多型との関連、海馬・扁桃体体積とGRIN2A遺伝子多型との関連、を見出した。
これらの知見を総合すると、統合失調症の前駆期～初発期の臨界期に進行性脳病態が存在し、神経画像所見と対応すること、その背景に分子、遺伝子の異常が想定されることが明らかとなり、統合失調症の早期発見のための神経画像の臨床応用や、早期介入の分子標的の同定に向けて重要な基礎的知見をもたらした。

Research Products

• [Journal Article] Cerebral asymmetry in patients with schizophrenia : a voxel-based morphometry(VBM)and diffusion tensor imaging(DTI)study (2010)
  • Author(s): Takao H, et al.
  • Journal Title: Journal of Magnetic Resonance Imaging 31 Pages: 221-6
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 統合失調症のNIRS研究と臨床応用 (2010)
  • Author(s): 滝沢龍、西村幸香、小池進介、笠井清登、福田正人
  • Journal Title: 精神科 (in press)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 自分自身を変えるこころと脳 (2010)
  • Author(s): 滝沢龍、笠井清登、福田正人
  • Journal Title: こころの科学 150号(in press)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 統合失調症の神経生理学的研究-NIRSを用いた検討- (2010)
  • Author(s): 滝沢龍、西村幸香、小池進介、笠井清登、福田正人
  • Journal Title: 脳と精神の医学 (in press)
  • NAID: 10028262765
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Association between Catechol-O-Methyltrasferase Val108/158Met Genotype and Prefrontal Hemodynamic Response in Schizophrenia (2009)
  • Author(s): 滝沢龍, et al.
  • Journal Title: PLoS ONE 4(5)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Association between sigma-1 receptor gene polymorphism and prefrontal hemodynamic response induced by cognitive activation in schizophrenia (2009)
  • Author(s): 滝沢龍, et al.
  • Journal Title: Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 33(3) Pages: 491-498
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Gender difference in right lateral prefrontal hemodynamic response while viewing fearful faces : A multi-channel near-infrared spectroscopy study (2009)
  • Author(s): Marumo K, et al.
  • Journal Title: Neurosci Res 63(2) Pages: 89-94
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Structural disruption of the dorsal cingulum bundle is associated with impaired Stroop performance in patients with schizophrenia (2009)
  • Author(s): Takei K, et al.
  • Journal Title: Schizophrenia Research 114 Pages: 119-27
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Differentiation of first-episode schizophrenia patients from healthy controls using ROI-based multiple structural brain variables (2009)
  • Author(s): Takayanagi Y, et al.
  • Journal Title: Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2009 Sep 13(Epub ahead of print)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Reduced gray matter volume of Brodmann's Area 45 is associated with severe psychotic symptoms in patients with schizophrenia (2009)
  • Author(s): Suga M, et al.
  • Journal Title: European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience as an original article 2009 Sep 19(Epub ahead of print)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 精神病発症期前後の脳構造・機能変化と臨床病期の補助診断法の可能性 (2009)
  • Author(s): 小池進介、笠井清登
  • Journal Title: 精神科治療学 24 Pages: 905-913
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 統合失調症の進行性脳病態仮説 (2009)
  • Author(s): 高野洋輔、小池進介、笠井清登
  • Journal Title: 医学のあゆみ 231 Pages: 1034-1039
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 気分障害のNIRS研究と臨床への応用 (2009)
  • Author(s): 木納賢、滝沢龍、丸茂浩平、笠井清登、福田正人
  • Journal Title: 臨床精神医学 38(4) Pages: 429-436
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] NIRSでみる精神疾患の前頭葉機能 (2009)
  • Author(s): 滝沢龍、小池進介、高橋礼花、木納賢、笠井清登
  • Journal Title: 神経内科 71(3) Pages: 286-294
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 統合失調症の神経画像研究 (2009)
  • Author(s): 笠井清登、滝沢龍
  • Journal Title: 精神医学 51(2) Pages: 177-184
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 脳機能計測法を基礎から学ぶ人のために事象関連電位P300応用精神科の立場から (2009)
  • Author(s): 切原賢治、荒木剛、笠井清登
  • Journal Title: 臨床神経生理学 37(3) Pages: 115-120
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 統合失調症における顔認知障害:事象関連電位研究 (2009)
  • Author(s): 切原賢治、荒木剛、笠井清登
  • Journal Title: 脳と精神の医学 20(3) Pages: 207-211
  • NAID: 10028262335
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 統合失調症のグルタミン酸・GABA神経伝達異常 (2009)
  • Author(s): 切原賢治、荒木剛、神出誠一郎、笠井清登
  • Journal Title: 医学のあゆみ 231(10) Pages: 1040-1044
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Association between sigma-1 receptor gene polymorphism and prefrontal hemodynamic response induced by cognitive activation in schizophrenia (2009)
  • Author(s): Takizawa, et.al.
  • Journal Title: Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry (In press)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Reduced frontopolar activation during verbal fluency task in schizophrenia : a multi-channel near-infrared spectroscopy study (2008)
  • Author(s): Takizawa, et.al.
  • Journal Title: Schizophr Res 99 Pages: 250-262
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Disrupted integrity of the fornix is associated with impaired memory organization in schizophrenia (2008)
  • Author(s): Takei, et.al.
  • Journal Title: Schizophr Res 103 Pages: 52-61
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Functional(GT)n polymorphisms in promoter region of N-methyl-D-aspartate receptor 2A subunit(GRIN2A)gene affect hippocampal and amygdala volumes
  • Author(s): Inoue H, et al.
  • Journal Title: Genes, Brain and Behavior (in press)
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 統合失調症の早期マーカーとしてのMMN (2009)
  • Author(s): 荒木剛、笠井清登
  • Organizer: 第39回日本臨床神経生理学会学術大会シンポジウム
  • Place of Presentation: 北九州
  • Year and Date: 2009-11-20
• [Presentation] アットリスク精神状態および初回エピソード統合失調症におけるミスマッチ陰性電位:予備的検討(ポスター) (2009)
  • Author(s): 多田真理子, 他
  • Organizer: 第39回日本臨床神経生理学会学術大会
  • Place of Presentation: 北九州
  • Year and Date: 2009-11-18
• [Presentation] At risk mental state の内側前頭前野におけるグルタミン酸神経系異常:3テスラMRSによる統合失調症患者との比較 (2009)
  • Author(s): 井上秀之, 他
  • Organizer: 第9回精神疾患と認知機能研究会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2009-11-07
• [Presentation] Gamma band activity during gaze processing in schizophrenia(poster) (2009)
  • Author(s): Kirihara K, et al.
  • Organizer: 8th International Congress on Brain Electromagnetic Topography
  • Place of Presentation: Kyoto, JAPAN
  • Year and Date: 2009-10-01
• [Presentation] 統合失調症の脳病態と早期介入 (2009)
  • Author(s): 笠井清登
  • Organizer: 第17回 脳の世紀シンポジウム
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2009-09-30
• [Presentation] MEG mismatch abnormalities to speech sounds in schizophrenia : Heritability and relationship to genetics (2009)
  • Author(s): 荒木剛、笠井清登
  • Organizer: 9th World Congress of Biological Psychiatry
  • Place of Presentation: Paris, France
  • Year and Date: 2009-06-30
• [Presentation] Clinical NIRS application to psychiatric diagnosis and evaluation.Symposium : Near-infrared spectroscopy(NIRS)in psychiatry : Current status and future prospect (2009)
  • Author(s): 滝沢龍、笠井清登
  • Organizer: 9th World Congress of Biological Psychiatry
  • Place of Presentation: Paris, France
  • Year and Date: 2009-06-28
• [Presentation] 事象関連電位を統合失調症の早期介入のマーカーとして応用する試みについて (2009)
  • Author(s): 荒木剛, 他
  • Organizer: 第31回日本生物学的精神医学会シンポジウム
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2009-04-25
• [Presentation] 統合失調症患者における他者の感情理解の脳基盤 (2009)
  • Author(s): 高野洋輔, 他
  • Organizer: 第31回日本生物学的精神医学会
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2009-04-25
• [Presentation] 関心領域法を用いた脳構造による初回エピソード統合失調症患者と健常者の判断 (2009)
  • Author(s): 高柳洋一郎, 他
  • Organizer: 第31回日本生物学的精神医学会
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2009-04-25
• [Presentation] Neural correlates of empathy patients with schizophrenia (2009)
  • Author(s): Yamasue H, et al.
  • Organizer: 31th Japanese Society of Biological Psychiatry
  • Place of Presentation: Kyoto, JAPAN
  • Year and Date: 2009-04-24
• [Presentation] 統合失調症のNIRS研究 (2009)
  • Author(s): 滝沢龍、笠井清登、福田正人
  • Organizer: 第31回日本生物学的精神医学会、シンポジウム「統合失調症の神経画像研究・アップデート」
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2009-04-23
• [Presentation] Effect of Sigma-1 receptor gene polymorphism on prefrontal hemodynamic response in schizophrenia : a multi-channel NIRS study (2009)
  • Author(s): 滝沢龍, et al.
  • Organizer: JSBP Travel Awards for International Meetings Presentation, 31th Annual Meeting of JSBP
  • Place of Presentation: Kyoto, JAPAN
• [Presentation] 統合失調症における作業記憶課題遂行時の前頭葉機能の検討-多チャンネルNIRS研究- (2009)
  • Author(s): 小池進介, 他
  • Organizer: 第31回日本生物学的精神医学会
  • Place of Presentation: 京都
• [Presentation] Mismatch negativity as a functional probe for glutamatergic/synaptic dysfunction in schizophrenia (2008)
  • Author(s): Kasai K
  • Organizer: 2^<nd>WFSBP Asia-pacific Congress
  • Place of Presentation: Toyama, Japan
  • Year and Date: 2008-09-12
• [Book] 初回エピソード統合失調症の画像・神経生理.専門医のための精神科臨床リュミエール第5巻 (2009)
  • Author(s): 高野洋輔、切原賢治、笠井清登
  • Total Pages: 240
  • Publisher: 中山書店
• [Book] 構造MRIと精神疾患.専門医のための精神科臨床リュミエール第16巻 (2009)
  • Author(s): 井上秀之、武井邦夫、笠井清登
  • Publisher: 中山書店(印刷中)
• [Book] 初回エピソード統合失調症の画像・神経生理.:専門医のための精神科臨床リュミエール7 (2009)
  • Author(s): 高野洋輔、切原賢治、笠井清登
  • Total Pages: 272
  • Publisher: 中山書店
• [Book] I.人間の前頭葉の構造と機能-臨床を理解するための基礎知識.7.前頭極FPの構造と機能.専門医のための精神科臨床リュミエール21 (2009)
  • Author(s): 滝沢龍、笠井清登、福田正人
  • Publisher: 中山書店(印刷中)
• [Book] III.精神疾患への応用.1.統合失調症・自閉症の前頭葉機能障害とNIRSの臨床応用.(福田正人(編):精神疾患とNIRS) (2009)
  • Author(s): 滝沢龍、川久保友紀、桑原斉、笠井清登
  • Total Pages: 264
  • Publisher: 中山書店
• [Book] II.精神医学におけるNIRS.4.NIRSデータの再現性.(福田正人(編):精神疾患とNIRS) (2009)
  • Author(s): 西村幸香、滝沢龍、笠井清登
  • Total Pages: 264
  • Publisher: 中山書店
• [Book] 第3章認知機能をどう捉え、評価するのかA.検査法I.精神生理学的方法(電気生理学的方法)「精〓 (2009)
  • Author(s): 切原賢治、荒木剛、笠井清登
  • Total Pages: 341
  • Publisher: 新興医学出版社
• [Book] 統合失調症の脳構造. In : 精神疾患と脳画像、専門医のための精神科臨床リュミエール2 (2008)
  • Author(s): 井上秀之、山末英典、笠井清登
  • Total Pages: 248
  • Publisher: 中山書店
• [Remarks]
  • URL: http://plaza.umin.ac.jp/arms-ut/
• [Remarks]
  • URL: http://plaza.umin.ac.jp/arms-ut/
• [Patent(Industrial Property Rights)] 生体光計測装置における刺激課題呈示装置及び刺激課題呈示方法 (2008)
  • Inventor(s): 笠井ら
  • Industrial Property Rights Holder: 川崎ら
  • Filing Date: 2008-06-04