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オートファジーによるポリグルタミンタンパク質の分解

Research Project

Project/Area Number 20023018
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas

Allocation TypeSingle-year Grants
Review Section Biological Sciences
Research InstitutionOsaka University

Principal Investigator

吉森 保  Osaka University, 微生物病研究所, 教授 (60191649)

Project Period (FY) 2008
Project Status Completed (Fiscal Year 2008)
Budget Amount *help
¥3,800,000 (Direct Cost: ¥3,800,000)
Fiscal Year 2008: ¥3,800,000 (Direct Cost: ¥3,800,000)
Keywordsポリグルタミン病 / 異常伸張ポリグルタミン鎖 / オートファジー / CCT / p62 / 凝集
Research Abstract

ポリグルタミン病などの異常タンパク質蓄積が原因となる疾患においては、細胞による当該タンパク質の分解が発症抑止に極めて重要である。細胞内のユビキチン・プロテアソーム系がそのような異常タンパク質の分解にあたることはよく知られているが、それと並ぶ細胞内分解系であるオートファジーも、異常伸張ポリグルタミン鎖含有タンパク質(PolyQ)の凝集塊を分解するという報告が近年相次いだ。PolyQはプロテアソーム活性を阻害すると言われており、PolyQ分解におけるオートファジーの重要性が注目される。そのような状況下で我々は、PolyQが凝集する以前の可溶性の段階でオートファジーを強く誘導することを見いだした。疾患を起こさない短いポリグルタミン鎖を含むタンパク質は全く誘導を起こさない。本研究は、オートファジーがどのようにしてPolyQの出現を特異的に感知し分解するのかその分子メカニズムに迫ることを目的とする。
平成20年度は、PolyQへの結合が報告されているシャペロンCCTについてノックダウン実験を行ったが、PolyQによるオートファジー誘導は阻害されず、CCTはオートファジー誘導因子ではないと結論した。また別の誘導因子候補p62については、そのノックアウト細胞においてPolyQの発現をオンオフできる系を用いて解析を行っているが、明白な結果を得るに至っていない。凝集までに時間がかかるチオレドキシン融合PolyQを大腸菌で合成させ精製し、種々の時間イジキュベートしてから細胞に注入しどれが最もよくオートファジーを誘導するかを調べると同時に,各時間のpolyQコンフォメーションを円偏光2色性測定で解析したが、今のところインキュベート時間により誘導能に差が見られずさらなる解析を行っている。

Report

(1 results)
  • 2008 Annual Research Report
  • Research Products

    (16 results)

All 2008 Other

All Journal Article (10 results) (of which Peer Reviewed: 10 results) Presentation (4 results) Book (1 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] The Atg16L Complex Specifies the Site of LC3 Lipidation for Membrane Biogenesis in Autophagy2008

    • Author(s)
      Fujita N, Itoh T, Fukuda M, Noda T, Yoshimori T.
    • Journal Title

      Mol Biol Cell 19

      Pages: 2092-2100

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    • Author(s)
      Kimura S, Noda T, Yoshimori T.
    • Journal Title

      Cell Struct Funct 33

      Pages: 109-122

    • NAID

      130004137532

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    • Author(s)
      Tsuda K, Furuta N, Inaba H, Kawai S, Hanada K, Yoshimori T. Amano A.
    • Journal Title

      Cell Struct Funct 33

      Pages: 123-132

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    • Author(s)
      Itoh T, Fujita N, Kanno E, Yamamoto A. Yoshimori T, Fukuda M.
    • Journal Title

      Mol Biol Cell 19

      Pages: 2916-2925

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    • Author(s)
      Umebayashi K, Stenmark H, Yoshimori T.
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      Mol Biol Cell 19

      Pages: 3454-3462

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      Yano T, Mita S, Ohmori H, Oshima Y, Fujimoto Y, Ueda R, Takada H, Goldman WE, Fukase K, Silverman N. Yoshimori T. Kurata S.
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      Nat Immunol 9

      Pages: 908-916

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      Fujita N, Hayashi M, Fukumoto H, Omori H, Yamamoto A, Noda T. Yoshimori T.
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      Mol Biol Cell 19

      Pages: 4651-4659

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      Gozuacik D, Bialik S, Raveh T, Mitou G, Shohat G, Sabanay H, Mizushima N, Yoshimori T. Kimchi A.
    • Journal Title

      Cell Death Differ 15

      Pages: 1875-1886

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  • [Journal Article] Loss of the autophagy protein Atg16L1 enhances endotoxin-induced IL-1 beta production2008

    • Author(s)
      Saitoh T, Fujita N, Jang MH, Uematsu S, Yang BG, Satoh T, Omori H, Noda T, Yamamoto N, Komatsu M, Tanaka K, Kawai T, Tsuiimura T, Takeuchi O, Yoshimori T. Akira S. (*These authors contributed equally to this work.)
    • Journal Title

      Nature 456

      Pages: 264-268

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  • [Journal Article] Nucleotide-Dependent Conformational Changes and Assembly of the AAA ATPase SKD1/VPS4B2008

    • Author(s)
      Inoue M, Kamikubo H, Kataoka M, Kato R, Yoshimori T. Wakatsuki S, Kawasaki M.
    • Journal Title

      Traffic 9

      Pages: 2180-2189

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    • Author(s)
      吉森保
    • Organizer
      第31回日本分子生物学会年会 第81回日本生化学会大会合同大会BMB2008
    • Place of Presentation
      神戸ポートピアホテル
    • Year and Date
      2008-12-11
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      吉森保
    • Organizer
      11^<th> Western Pacific Congress on Chemotherapy and Infectious Diseases(11^<th> WPCCID)
    • Place of Presentation
      Taipei International Convention Center, Taiwan
    • Year and Date
      2008-12-01
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  • [Presentation] Mechanistic Insight into LC3 Lipidation for Membrane Biogenesis in Autophagy2008

    • Author(s)
      吉森保
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      Massachusetts General Hospital's Center for the Study of Inflammatory Bowel Disease 18^<th> Annual Workshop
    • Place of Presentation
      Massachusetts General Hospital, U.S.A.
    • Year and Date
      2008-11-14
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  • [Presentation] Autophagy : Molecular Machinery and Role in Cellular Defense2008

    • Author(s)
      吉森保
    • Organizer
      2008 Annual International Conference In Comme moration of the 60^<th> KSMBMB Anniversary
    • Place of Presentation
      ソウル教育文化会館韓国
    • Year and Date
      2008-10-31
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  • [Book] 分子細胞生物学辞典(第2版)2008

    • Author(s)
      吉森保
    • Publisher
      (株)東京化学同人
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  • [Remarks]

    • URL

      http://www.biken.osaka-u.ac.jp/act/act_yoshimori.php

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Published: 2008-04-01   Modified: 2018-03-28  

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