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Aβオリゴマー仮説を検証する新しいアルツハイマー病モデルマウスの作製

Research Project

Project/Area Number 20023026
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas

Allocation TypeSingle-year Grants
Review Section Biological Sciences
Research InstitutionOsaka City University

Principal Investigator

富山 貴美  Osaka City University, 大学院・医学研究科, 准教授 (10305633)

Project Period (FY) 2008 – 2009
Project Status Completed (Fiscal Year 2009)
Budget Amount *help
¥5,900,000 (Direct Cost: ¥5,900,000)
Fiscal Year 2009: ¥3,000,000 (Direct Cost: ¥3,000,000)
Fiscal Year 2008: ¥2,900,000 (Direct Cost: ¥2,900,000)
KeywordsAβオリゴマー / APP E693Δ変異 / トランスジェニックマウス / 異常リン酸化タウ / ミクログリア / アストロサイト / ニューロン消失 / アルツハイマー病 / Aβ / オリゴマー / APP / E693Δ変異
Research Abstract

本研究代表者は、前年度までに、APP E693Δ変異トランスジェニックマウスが8ヵ月齢頃からニューロン内にAβオリゴマーを蓄積し始め、シナプスの減少とともにシナプス機能低下や記憶障害が起こること、しかし24ヵ月齢でも老人斑を形成しないことを明らかにした。
今年度は、このマウスで老人斑以外のアルツハイマー病の病理変化が起こるかどうかを免疫組織化学的に検討した。用いた抗体は異常リン酸化タウがPHF-1とMC1、ミクログリアがIba-1、アストロサイトがGEAP、ニューロンがNeuNである。その結果、このマウスの海馬(特にCA3領域)と大脳皮質において、8ヵ月齢頃からタウの異常リン酸化、12ヵ月齢頃からミクログリアの活性化、18ヵ月齢頃からアストロサイトの活性化、24ヵ月齢でニューロンの消失が認められた。
以上の結果は、Aβオリゴマーだけでアルツハイマー病の病理変化が起こること、すなわち、Aβオリゴマーだけでアルツハイマー病が発症し進行し得ることを示唆している。さらに、老人斑はアルツハイマー病の発症・進行に必須ではないことも示唆された。本研究により、アルツハイマー病はAβオリゴマーによるシナプス機能障害で始まるとするオリゴマー仮説が実際の患者においても成立していること、老人斑よりもむしろAβオリゴマーが病理の発現に重要な働きをしている可能性があること、したがって今後の診断・治療法の開発においてはオリゴマーを標的とすべきことなどが示された。

Report

(2 results)
  • 2009 Annual Research Report
  • 2008 Annual Research Report
  • Research Products

    (17 results)

All 2010 2009 2008

All Journal Article (7 results) (of which Peer Reviewed: 3 results) Presentation (10 results)

  • [Journal Article] A mouse model of amyloid β oligomers : Their contribution to synapticalteration, abnormal tau phophorylation, glial activation, and neuronalloss in vivo2010

    • Author(s)
      Takami Tomiyama
    • Journal Title

      Journal of Neuroscience 30(in press)

    • Related Report
      2009 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] 新しいAPP変異の同定によるAβオリゴマー仮説の検証2010

    • Author(s)
      梅田知宙
    • Journal Title

      神経内科 72

      Pages: 248-252

    • Related Report
      2009 Annual Research Report
  • [Journal Article] Aβオリゴマー仮説-アルツハイマー病の新しい考え方-2010

    • Author(s)
      富山貴美
    • Journal Title

      Dementia Japan 24

      Pages: 37-45

    • Related Report
      2009 Annual Research Report
  • [Journal Article] 病因分子としてのβアミロイド2010

    • Author(s)
      富山貴美
    • Journal Title

      Brain and Nerve 62(in press)

    • Related Report
      2009 Annual Research Report
  • [Journal Article] βアミロイドオリゴマーとシナプス機能障害2009

    • Author(s)
      富山貴美
    • Journal Title

      Cognition and Dementia 8

      Pages: 209-215

    • Related Report
      2009 Annual Research Report
  • [Journal Article] The E693Δ mutation in amyloid precursor protein increases intracellular accumulation of amyloid β oligomers and causes endoplasmic reticulum stress-induced apoptosis in cultured cells2009

    • Author(s)
      Kazuchika Nishitsuji
    • Journal Title

      The American Journal of Pathology 174

      Pages: 957-969

    • Related Report
      2008 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Amyloid-β E22Δ variant induces synaptic alteration in mouse hippocampal slices2008

    • Author(s)
      Hiroshi Takuma
    • Journal Title

      Neuroreport 19

      Pages: 615-619

    • Related Report
      2008 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Presentation] A transgenic mouse model of amyloid β oligomers2009

    • Author(s)
      富山貴美
    • Organizer
      日本認知症学会
    • Place of Presentation
      東北大学百周年記念館(仙台市)
    • Year and Date
      2009-11-20
    • Related Report
      2009 Annual Research Report
  • [Presentation] APP E693△変異とAβオリゴマー仮説2009

    • Author(s)
      富山貴美
    • Organizer
      日本生化学会
    • Place of Presentation
      神戸国際会議場(神戸市)
    • Year and Date
      2009-10-23
    • Related Report
      2009 Annual Research Report
  • [Presentation] A transgenic mouse model of amyloid β oligomers : Pathological effects of the E693△ mutation in amyloid precursor protein in vivo2009

    • Author(s)
      Takami Tomiyama
    • Organizer
      International Conference on Alzheimer's disease
    • Place of Presentation
      Messe Wien (Vienna)
    • Year and Date
      2009-07-13
    • Related Report
      2009 Annual Research Report
  • [Presentation] APP E693△変異で促進されるAβオリゴマーによる細胞障害2009

    • Author(s)
      富山貴美
    • Organizer
      日本神経化学会
    • Place of Presentation
      伊香保温泉ホテル天坊(渋川市)
    • Year and Date
      2009-06-23
    • Related Report
      2009 Annual Research Report
  • [Presentation] Oligomer Aβ as the central molecule in Alzheimer's disease2009

    • Author(s)
      Takami Tomiyama
    • Organizer
      The 2^<nd> International Symposium on Nanomedicine
    • Place of Presentation
      岡崎
    • Year and Date
      2009-02-07
    • Related Report
      2008 Annual Research Report
  • [Presentation] The E693A mutation in amyloid precursor protein increases intracellular accumulation of amyloid β oligomers and causes endoplasmic reticulum stress-induced apoptosis in cultured cells2008

    • Author(s)
      Kazuchika Nishitsuji
    • Organizer
      The 38^<th> Annual Meeting of the Society for Neuroscience
    • Place of Presentation
      Washington, DC, USA
    • Year and Date
      2008-11-19
    • Related Report
      2008 Annual Research Report
  • [Presentation] アルツハイマー病研究のトピック-Aβオリゴマー仮説-2008

    • Author(s)
      富山貴美
    • Organizer
      第27回日本認知症学会
    • Place of Presentation
      前橋
    • Year and Date
      2008-10-11
    • Related Report
      2008 Annual Research Report
  • [Presentation] Fibrillar or nonfibrillar Aβ? A causal molecule for Alzheimer's disease2008

    • Author(s)
      Takami Tomiyama
    • Organizer
      第51回日本神経化学会・第2回アジア・太平洋生物学的精神医学会・第30回日本生物学的精神医学会
    • Place of Presentation
      富山
    • Year and Date
      2008-09-12
    • Related Report
      2008 Annual Research Report
  • [Presentation] Identification and characterization of a novel APP mutation (E693Δ) in familial Alzheimer's disease2008

    • Author(s)
      Takami Tomiyama
    • Organizer
      The 11^<th> International Conference on Alzheimer's disease
    • Place of Presentation
      Chicago, USA
    • Year and Date
      2008-07-30
    • Related Report
      2008 Annual Research Report
  • [Presentation] Amyloid imaging of a patient with Alzheimer's disease harboring anovel APP mutation (E6934)2008

    • Author(s)
      Hiroyuki Shimada
    • Organizer
      The 11^<th> International Conference on Alzheimer's disease
    • Place of Presentation
      Chicago, USA
    • Year and Date
      2008-07-30
    • Related Report
      2008 Annual Research Report

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Published: 2008-04-01   Modified: 2018-03-28  

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