プロトン感知性GPCRの機能とG蛋白質シグナル

• Project/Area Number: 20054003
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Gunma University
• Principal Investigator: 岡島 史和 Gunma University, 生体調節研究所, 教授 (30142748)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 佐藤 幸市 群馬大学, 生体調節研究所, 助教 (00302498) ; 茂木 千尋 群馬大学, 生体調節研究所, 助教 (00375528)
• Project Period (FY): 2008 – 2009
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2009)
• Budget Amount: ¥5,200,000 (Direct Cost: ¥5,200,000); Fiscal Year 2009: ¥2,600,000 (Direct Cost: ¥2,600,000); Fiscal Year 2008: ¥2,600,000 (Direct Cost: ¥2,600,000)
• Keywords: 細胞外pH / プロトン感知性受容体 / TDAG8 / マクロファージ / cAMP / 炎症性サイトカイン / 骨代謝 / 骨密度 / リポポリサッカライド / 炎症栓サイトカイン

Research Abstract

OGR1受容体ファミリー(OGR1、GPR4、TDAG8、G2A)に分類される受体は従来リゾ脂質性シグナル分子受容体として同定されたが、細胞外pH(プロトン)も感知する機能が存在する。しかし、内在性に受容体を発現した細胞での生理機能、また、病態生理学的な機能についてはほとんど解明されていない。そこで、本研究ではプロトンセンサー機能を保証するG蛋白シグナルの特定とその生理機能に関して細胞レベル、個体レベルで解析した。本年度は主にマクロファージにおける炎症性サイトカイン産生におけるTDAG8と骨代謝におけるOGR1の役割について解析した。(1)マクロファージからのリポポリサッカライド(LPS)誘起の炎症性サイトカイン分泌の細胞外pH低下による抑制にはT-cell death-associated gene-8(TDAG8)が関与し、Gs/cAMP/プロテインキナーゼAを介していることが示唆された。しかし、TDAG8欠損由来のマクロファージでも有意に細胞外pH低下による抑制応答が観察された。このTDAG8非依存性のサイトカイン産生抑制機構を解析した。(i)マクロファージにはTDAG8に加え、OGR1、G2Aが発現している。OGR1欠損マウス由来の細胞やG2A-siRNAによるノックダウン細胞を用いて解析したが、いずれの受容体も炎症性サイトカイン産生調節の関与は否定的であった。(ii)PI3キナーゼ阻害薬存在下でこの抑制作用が解除されることを見いだした。この酵素系が何らかの形でpH低下によるサイトカイン産生応答の抑制に関与していることが推定された。(2)骨量の変化は絶え間ない骨芽細胞による骨形成と破骨細胞による骨吸収のバランスによって調節されている。OGR1欠損マウスでは野生型に比較して骨密度が高い傾向が観察された。従って、OGR1は細胞外pH低下(アシドーシス)による骨密度の低下作用に関与していることが推定された。

Research Products

• [Journal Article] Mechanism and role of high-density lipoprotein-induced activation of AMP-activated protein kinase in endothelial cells (2010)
  • Author(s): Kimura T, Tomura H, Sato K, Ito M, Matsuoka I, Im DS, Kuwabara A, Mogi C, Itoh H, Kurose H, Murakami M, Okajima F.
  • Journal Title: J Biol Chem 285 Pages: 4387-4397
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Cross-talk Between Exogenous Statins and Endogenous High-density Lipoprotein in Anti-inflammatory and Anti-atherogenic Actions (2010)
  • Author(s): Kimura T, Sato K, Tomura H, Okajima F
  • Journal Title: Endocrine, Metabolic and Immune Disorder-Drug Targets (In press)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Each one of certain histidine residues in G-protein-coupled receptor GPR4 is critical for extracellular proton-induced stimulation of multiple G-protein-signaling pathways (2010)
  • Author(s): Liu JP, Nakakura T, Tomura H, Tobo M, Mogi C, Wang JQ, He XD, Takano M, Damirin A, Komachi M, Sato K, Okajima F.
  • Journal Title: Pharmacol Res (In press)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Anti-atherogenic actions of high-density lipoprotein through sphingosine 1-phosphate receptors and scavenger receptor class B type I. (2009)
  • Author(s): Okajima F, Sato K, Kimura T
  • Journal Title: Endocrine J 56 Pages: 315-332
  • NAID: 10026913244
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Signaling pathways involved in DNA synthesis and migration in response to lysophosphatidic acid and low-density lipoprotein in coronary artery smooth muscle cells (2009)
  • Author(s): Komachi M, Damirin A, Malchinkhuu E, Mogi C, Tobo M, Ohta H, Sato K, Tomura H, Okajima F.
  • Journal Title: Vasc Pharmacol 50 Pages: 178-184
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] LPA_1 receptors mediate stimulation, whereas LPA_2 receptors mediate inhibition, of migration of pancreatic cancer cells in response to lysophosphatidic acid and malignant ascites (2009)
  • Author(s): Komachi M, Tomura H, Malchinkhuu E, Tobo M, Mogi C, Yamada T, Kimura T, Kuwabara A, Ohta H, Im DS, Kurose H, Takeyoshi I, Sato K, Okajima F
  • Journal Title: Carcinogenesis 30 Pages: 457-465
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Involvement of Proton-Sensing TDAG8 in Extracellular Acidification-Induced Inhibition of Pro-Inflammatory Cytokine Production In Peritoneal Macrophages (2009)
  • Author(s): Mogi C, Tobo M, Tomura H, Murata N, He XD, Sato K, Kimura T, Ishizuka T, Sasaki T, Sato T, Kihara Y, Ishii S, Harada A, Okajima F
  • Journal Title: J Immunol 182 Pages: 3243-3251
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Increase in sphingolipid catabolic enzyme activity during aging (2009)
  • Author(s): Sacket SJ, Chung HY, Okajima F, Im DS.
  • Journal Title: Acta Pharmacol Sin. 30 Pages: 1454-1461
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Inhibition of superoxide anion production by extracellular acidification in neutrophils (2009)
  • Author(s): Murata N, Mogi C, Tobo M, Nakakura T, Sato K, Tomura H, Okajima F.
  • Journal Title: Cell Immunol 259 Pages: 21-26
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Role of Rap1B and Tumor Suppressor PTEN in the Negative Regulation of Lysophosphatidic Acid-induced Migration by Isoproterenol in Glioma Cells (2009)
  • Author(s): Malchinkhuu E, Sato K, Maehama T, Ishiuchi S, Yoshimoto Y, Mogi C, Kimura T, Kurose H, Tomura H, Okajima F
  • Journal Title: Mol Biol Cell 20 Pages: 5156-5165
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Antiatherogenic actions of highdensity lipoprotein through sphingosine I-phosphate receptors and scavenger receptor class B type I (2009)
  • Author(s): Okajima F, Sato K, and Kimura T
  • Journal Title: Endocrine J (印刷中)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Signaling pathways involved in DNA synthesis and migration in response to lysophosphatidic acid and lowdensity lipoprotein in coronary artery smooth muscle cells. (2009)
  • Author(s): Komachi M, Damirin A, Malchinkhuu E, Mogi C, Tobo -M, Ohta H, Sato K, Tomura H, and Okajima F
  • Journal Title: Vase Pharmacol 50 Pages: 178-184
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] LPA_1 receptors mediate stimulation, whereas LPA_2 receptors mediate inhibition, of migration of pancreatic cancer, cells in response to lysonhosnhatidic acid and malignant ascites (2009)
  • Author(s): Kotnachi M, Tomura H, Malchinkhuu E, Tobo M, Mogi C, Yamada T, Kimura T, Kuwabara A, Ohta H, Im DS, Kurose H. Takevoshi I. Sato K. and Okaiima F
  • Journal Title: Carcinogenesis 30 Pages: 457-465
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Involvement of ProtonSensing TDAG8 in Extracellular AcidificationInduced Inhibition of ProInflammatory Cytokine Production In Peritoneal Macrophages. (2009)
  • Author(s): Mogi C, Tobo M, Tomura H, Murata N, He XD, Sato K, Kimura T, Ishizuka T, Sasaki T,Sato T, Kihara Y, Ishii S, Harada A, and Okaiima F
  • Journal Title: J Immunol 182 Pages: 3243-3251
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] S1P2 receptors mediate inhibition of glioma cell migration through Rhosignaling 'pathways independent of PTEN (2008)
  • Author(s): Malchinkhuu E, Sato K, Maehama T, Mogi C, : Tomura H, Ishiuchi S, Yoshimoto Y, Kurose H and Okajima F
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun 366 Pages: 963-968
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Resolvin E1 dampens airway inflammation and hyperresponsiveness in amurine model of asthma (2008)
  • Author(s): Aoki H, Hisada T, Ishizuka T, Utsugi M, Kawata T, Shimizu Y, Okajima F, Dobashi K, Mori M.
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun 367 Pages: 509-515
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Cyclooxygenase-2 expression and prostaglandin E2 production in response to acidic nH through OGR1 in a human osteoblastic cell line. (2008)
  • Author(s): Tomura H, Wang JQ, Liu JP, Komachi M, Damirin A, Mogi C, Tobo M, Mochi H, Tamoto K. fin DS. Sato K. and Okaiima F.
  • Journal Title: J Bone Miner Res. 23 Pages: 1129-1139
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Stimulatory Role of Lysophosphatidic Acid in COX-2 Induction by Synovial Fluid of Patients with Rheumatoid Arthritis in Fibroblast-like Synovial Cells (2008)
  • Author(s): Nochi H, Tomura H, Tobo M, Tanaka N, Sato K, Shinozaki T, Kobayashi T, Takagishi K, Ohta H, Okajima F, and Tamoto K
  • Journal Title: J Immunol 181 Pages: 5111-5119
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Induction of Scavenger Receptor Class B Type I is Critical for Simvastatin Enhancement of HighDensity Lipoproteininduced AntiInflammatory Actions in Endothelial Cells (2008)
  • Author(s): Kimura T, Mogi C, Tomura H, Kuwabara A, Im DS, Sato K, Kurose H, Murakami M, and Okajima F
  • Journal Title: J Immunol 181 Pages: 7332-7340
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 抗動脈硬化性・抗炎症性作用におけるスタチンと高密度リポ蛋白質のクロストーク (2010)
  • Author(s): 岡島史和
  • Organizer: 日本薬学会第130年会
  • Place of Presentation: 岡山コンベンションセンター
• [Presentation] 細胞外プロトンをリガンドとするGタンパク質共役受容体の骨リモデリングにおける役割 (2009)
  • Author(s): 茂木千尋、岡島史和
  • Organizer: 第82回日本内分泌学会学術総会
  • Place of Presentation: 群馬県民会館(前橋)
• [Presentation] HDLによる血管内皮機能調節機構(シンポジウム"血管新生と心血管系内分泌の新展開") (2009)
  • Author(s): 木村孝穂、岡島史和、村上正巳
  • Organizer: 第82回日本内分泌学会学術総会
  • Place of Presentation: 群馬県民会館(前橋)
• [Presentation] ヒト大動脈血管平滑筋細胞のCOX-2発現/プロスタサイクリン産生応答におけるプロトン感知性GPCRとLPA受容体のクロストーク (2009)
  • Author(s): 劉進朋、戸村秀明、茂木千尋、小町麻由美、当房雅之、佐藤幸市、岡島史和
  • Organizer: 第51回日本脂質生化学会
  • Place of Presentation: ウィルあいち(愛知県女性総合センター:名古屋)
• [Presentation] LPA1 receptors and LPA2 receptors mediate stimulation and inhibition of migration of pancreatic cancer cells, respectively (2009)
  • Author(s): Mayumi Komachi, Alatangaole Damirin, Hideaki Tomura, Fumikazu Okajima
  • Organizer: 21st IUBMB & 12th FAOBMB International Congress of Biochemistry and Molecular Biology
  • Place of Presentation: Shanghai China
• [Presentation] ヒト大動脈平滑筋細胞における細胞外プロトン/OGR1受容体を介したシクロゲナーゼー2の発現のリゾホスファチジン酸による増加 (2009)
  • Author(s): 戸村秀明、劉進朋、茂木千尋、小町麻由美、当房雅之、中倉敬、佐藤幸市、岡島史和
  • Organizer: 第82回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 神戸ポートアイランド
• [Presentation] ラットアストロサイトにおけるインターロイキンー1βによるリゾホスファチジン酸受容体/遊走応答系の特異的な増強作用とRhoシグナリング (2009)
  • Author(s): 佐藤幸市、堀内雄太、小町麻由美、岡島史和
  • Organizer: 第82回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 神戸ポートアイランド
• [Presentation] ヒト膵臓癌細胞の遊走・浸潤におけるリゾホスファチジン酸受容体LPA2の役割について (2009)
  • Author(s): 小町麻由美、佐藤幸市、戸村秀明、岡島史和
  • Organizer: 第82回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 神戸ポートアイランド
• [Presentation] 気道上皮細胞においてLPAはIRF-1活性化を抑制しRANTES産生を抑制する (2009)
  • Author(s): 松崎晋一、石塚全、宇津木光克、久田剛志、土橋邦生、岡島史和、森昌朋
  • Organizer: 第59回日本アレルギー学会秋季学術大会
  • Place of Presentation: 秋田キャッスルホテル
• [Presentation] 細胞外プロトンをリガンドとするGタンパク質共役型受容体の気管支喘息における役割 (2009)
  • Author(s): 青木悠、久田剛志、石塚全、宇津木光克、小野昭浩、古賀康彦、松崎晋一、上出庸介、矢冨正清、土橋邦生、森昌朋、岡島史和
  • Organizer: 第59回日本アレルギー学会秋季学術大会
  • Place of Presentation: 秋田キャッスルホテル
• [Presentation] 細胞外pH低下はOGR1を介してMAP kinase の活性化を伴ってヒト気管支平滑筋細胞からIL-6を産生させる (2009)
  • Author(s): 一文字功、石塚全、久田剛志、青木悠、森昌朋、岡島史和
  • Organizer: 第59回日本アレルギー学会秋季学術大会
  • Place of Presentation: 秋田キャッスルホテル
• [Presentation] ABCA1トランスポーターによる血漿リボ蛋白質産生とスフィンゴシン1-リン酸の動態調節 (2008)
  • Author(s): 佐藤幸市、マルチンフエンフゾル、岡島史和
  • Organizer: 第50回日本脂質生化学会
  • Place of Presentation: 徳島県郷土文化会館(徳島)
• [Presentation] 膵臓がん細胞の遊走におけるリゾホスファチジン酸受容体サブタイプの役割 (2008)
  • Author(s): 小町麻由美、戸村秀明、岡島史和
  • Organizer: 第50回日本脂質生化学会
  • Place of Presentation: 徳島県郷土文化会館(徳島)
• [Presentation] ヒト骨芽細胞における細胞外pHの低下に伴うCOX-2発現誘導・PGE2産生とOGR1受容体の関連解析 (2008)
  • Author(s): 戸村秀明、劉進朋、当房雅之、Doon-SoonIm、茂木千尋、岡島史和
  • Organizer: 第50回日本脂質生化学会
  • Place of Presentation: 徳島県郷土文化会館(徳島)
• [Presentation] Isoproterenol-induced Rap1B and Tumor Suppressor PTEN?dependent Signaling in Down-regulation of Glioma Cell Invasion Stimulated by Lysophosphatidic Acid (2008)
  • Author(s): Malchinkhuu E, Sato K, and Okaiima F
  • Organizer: An AACR Special Conference in Cancer Research Joint Metastasis Research Society-AACR Conference on Metastasis
  • Place of Presentation: The Fairmont Hotel Vancouver Vancouver, BC, Canada
• [Presentation] 新規抗炎症脂質メディエーターResolvinE1のTh2系疾患モテルへの作用 (2008)
  • Author(s): 青木悠、久田剛志、川田忠嘉、古賀康彦、宇津木光克、柳谷典子、石塚全、岡島史和、土橋邦生、森昌明
  • Organizer: 第58回日本アレルギー学会秋季学術大会
  • Place of Presentation: 東京国際フォーラム(東京)
• [Presentation] ヒト好塩基球のIgEを介する1L-8産生 (2008)
  • Author(s): 石塚全、岡島史和、松崎晋一、今井久雄、久田剛志、古賀康彦、川田忠嘉、岩崎靖樹、柳谷典子、土橋邦生、森昌明
  • Organizer: 第58回日本アレルギー学会秋季学術大会
  • Place of Presentation: 東京国際フォーラム(東京)
• [Presentation] 細胞外pH低下はOGR1を介してヒト気管支平滑筋細胞からIL-6を産生させる (2008)
  • Author(s): 一文字功、石塚全、久田剛志青木悠、森昌明、岡島史和
  • Organizer: 第58回日本アレルギー学会秋季学術大会
  • Place of Presentation: 東京国際フォーラム(東京)
• [Presentation] LPA受容体を介したヒト気道上皮細胞におけるRANTES産生抑制機序 (2008)
  • Author(s): 松崎晋一、石塚全、川田忠嘉、宇津木光克砂長則明久田剛志土橋邦生、岡島史和、森昌明
  • Organizer: 第58回日本アレルギー学会秋季学術大会
  • Place of Presentation: 東京国際フォーラム (東京)
• [Presentation] プロスタノイドによるマウス肥満細胞からのLTC4産生抑制作用 (2008)
  • Author(s): 関香織、石塚全、川田忠嘉、宇津木光克、古賀康彦、久田剛志、土橋邦生、岡島史和、『森昌明
  • Organizer: 第58回日本アレルギー学会秋季学術大会
  • Place of Presentation: 東京国際フォーラム(東京)
• [Presentation] グリオーマの遊走抑制シグナルにおける低分子量Gタンパク質とPTENの役割 (2008)
  • Author(s): 佐藤幸市、マルチンフ・エンフゾル、岡鳥中和
  • Organizer: 第31回日本分子生物学会年会、第81回日本生化学会大会合同大会
  • Place of Presentation: 神戸ポートアイランド (神戸)
• [Presentation] Role of TDAG8 in Extracellular Acidification-induced Inhibition of Pro-inflammatory Cytokine Production in Peritoneal Macrophages (2008)
  • Author(s): Chihiro Mogi, Masayuki. Tobo, Hideaki Tomura, Naoya Murata, Xiao-dong He, Koichi Sato, Akihiro Harada, and Fumikazu Okaiima
  • Organizer: 第31回日本分子生物学会年会、第81回日本生化学会大会合同大会
  • Place of Presentation: 神戸ポートアイランド (神戸)
• [Presentation] 細胞外pHの低下はOGRI受容体を介してヒト大動脈平滑筋細胞におけるシクロゲナーゼ-2の発現誘導とプロスタサイクリン産生の増加を引き起こす (2008)
  • Author(s): 戸村秀明、一文字功、石塚全、小町麻由美、当房雅之、佐藤幸市、茂木千尋、森昌朋、岡島史和
  • Organizer: 第31回日本分子生物学会年会、81回日生化学会大会合同大会
  • Place of Presentation: 神戸ポートアイランド(神戸)
• [Presentation] 細胞外PHの低下はOGR1受容体を介してヒト大動脈平滑筋細胞におけるシクロゲナーゼ-2の発現誘導とプロスタサイクリン産生の増加を引き起こす (2008)
  • Author(s): 劉進朋、戸村秀明、小町麻由美、当房雅之、佐藤幸市、茂木千尋、岡島史和
  • Organizer: 第31回日本分子生物学会年会、第81回日本生化学会大会合同大会
  • Place of Presentation: 神戸ポートアイランド(神戸)
• [Book] 標準医療薬学-薬理学(第11章)内分泌・代謝(編集辻本豪三、小池勝夫) (2009)
  • Author(s): 岡島史和
  • Publisher: 医学書院
• [Remarks]
  • URL: http://imcr.showa.gunma-u.ac.jp/lab/signal/index.html
• [Remarks]
  • URL: http://imcr.showa.9unma-u.ac.jp/1ab/signal/index.html