ヒアルロン酸ーケモカインを基軸とした幹細胞ニッチ統合支配の分子機構

• Project/Area Number: 20057008
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Shinshu University
• Principal Investigator: 板野 直樹 Shinshu University, 医学系研究科, 准教授 (40257712)
• Project Period (FY): 2008 – 2009
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2009)
• Budget Amount: ¥4,000,000 (Direct Cost: ¥4,000,000); Fiscal Year 2009: ¥2,000,000 (Direct Cost: ¥2,000,000); Fiscal Year 2008: ¥2,000,000 (Direct Cost: ¥2,000,000)
• Keywords: マトリックス / ヒアルロン酸 / ケモカイン / 幹細胞 / ニッチ

Research Abstract

骨髄や腫瘍におけるストローマはニッチとして造血幹細胞の支持や動員に働く"場"を提供しているとされる。そこで、本研究では、Hasヒアルロン酸合成酵素の遺伝子改変マウスを駆使して、ストローマの形成するヒアルロン酸細胞外マトリックスが、ケモカインと連携して造血幹細胞の動員に働く分子機序について検討し、以下の結果を得た。
1) ヒアルロン酸産生腫瘍における造血幹細胞の動員増加
ヒアルロン酸合成酵素2(Has2)のコンディショナルトランスジェニックマウス(Has2 cTg)の解析から、乳がんにおけるヒアルロン酸の増加が、造血幹細胞と考えられるKSL(c-Kit^+Sca-1^+Lin^-)の乳がん組織への動員を増加することを明らかにした。
2) ストローマヒアルロン酸の欠損による造血幹細胞動員の抑制
Has2のコンディショナルノックアウトマウス(Has2 cKO)からヒアルロン酸欠損線維芽細胞を樹立して、乳がん細胞との共移植実験を施行し、ストローマヒアルロン酸の欠損により、KSL細胞のポピュレーションが移植がんにおいて有意に減少することを明らかにした。
3) ヒアルロン酸欠損によるケモカイン産生の抑制
線維芽細胞におけるヒアルロン酸合成の欠損がケモカイン産生に与える影響を抗体アレイにより検討し、ピアルロン酸合成の欠損により線維芽細胞のCXCL12産生が減少することを明らかにした。
以上の結果は、間質ヒアルロン酸がケモカインの産生を増加して、腫瘍内への造血幹細胞の動員にニッチとして働くことを示唆している。

Research Products

• [Journal Article] Involvement of CD44 in mast cell proliferation during terminal differentiation. (2009)
  • Author(s): Takani, H., Nakazawa, S., Shirata, N., Tamba, S., Furuta, K., Tsuchiya, S., Morimoto, K., Itano, N., Irie, A., Ichikawa, A., Kimata, K., Nakayama, K., Sugimoto, Y., Tanaka, S.
  • Journal Title: Lab.Invest. 89 Pages: 446-455
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Simple primary structure, complex turnover regulation and multiple roles of hyaluronan (2008)
  • Author(s): Itano, N.
  • Journal Title: Journal of Biochemistry 144 Pages: 131-137
  • NAID: 10024911221
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 間質ヒアルロン酸の欠損は腫瘍関連マクロファージの動員と腫瘍血管新生を抑制する (2009)
  • Author(s): 板野直樹、竹岡みち子、谷口俊一郎
  • Organizer: 第18回日本がん転移学会学術集会・総会
  • Place of Presentation: 旭川グランドホテル(北海道)
  • Year and Date: 2009-07-23
• [Presentation] A deficiency in stromal hyaluronan impairs macrophage recruitment and tumor neovascularization. (2009)
  • Author(s): Itano, N., Taniguchi, S.
  • Organizer: 第61回日本細胞生物学会大会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場(愛知)
  • Year and Date: 2009-06-02