神経幹細胞の細胞周期制御によるブレインサイズ決定機構の解析

• Project/Area Number: 20058010
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Tokyo Medical and Dental University
• Principal Investigator: 岡澤 均 Tokyo Medical and Dental University, 難治疾患研究所, 教授 (50261996)
• Project Period (FY): 2008 – 2009
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2009)
• Budget Amount: ¥6,400,000 (Direct Cost: ¥6,400,000); Fiscal Year 2009: ¥3,200,000 (Direct Cost: ¥3,200,000); Fiscal Year 2008: ¥3,200,000 (Direct Cost: ¥3,200,000)
• Keywords: PQBP1 / 小頭症 / 脳サイズ / 細胞周期 / スプライシング / 神経幹細胞 / 精神遅滞 / ノックアウトマウス

Research Abstract

私たちが、yeast two hybridスクリーニングによって、ポリグルタミン病原因タンパク質に結合する新規分子として発見したPQBP1 (Waragai et al., Hum Mol genet 1999)は、その後の海外の精神遅滞コンソーシャム研究により、小児精神遅滞ならびに小頭症の原因遺伝子であることが明らかになった。これまでに報告された遺伝子変異においては、フレームシフトによって機能を持たないPQBP1タンパクが産生されるか、もしくはnon-sense RNA decayによってタンパク質量自体が減少すると考えられている。したがってPQBP1の機能低下が精神遅滞と小頭症の原因と推定できる。一方、私たちを含む3つのグループがPQBP1とスプライシング因子U5-15kDの結合を報告している。本研究において、私たちはPQBP1遺伝子異常によって起きる小頭症とスプライシング異常の関連を解析した。さらにconditional KOマウスを作製して、その表現型を解析した。その結果、PQBP1の発現抑制は、神経幹細胞において細胞周期制御タンパク質のスプライシング制御に関わっていること、PQBP1の機能低下は、スプライシングタンパクの減少を介して細胞数の減少を招くことが明らかになった。本研究の成果は、PQBP1病における病態メカニズムを明らかにするのみでなく、新たな小頭症発症メカニズム(脳サイズコントロールメカニズム)を示した点で重要である。

Research Products

• [Journal Article] Mutant Huntingtin impairs Ku70-mediated DNA repair (2010)
  • Author(s): Enokido Y, Tamura T, Ito H, Arumughan A, Komuro A, Shiwaku H, Sone M, Foulle R, Sawada H, Ishiguro H, Ono T, Murata M, Kanazawa I, Tomilin N, Tagawa K, Wanker EE, Okazawa H.
  • Journal Title: Journal of Cell Biology
• [Journal Article] PQBP1異常による発達障害の分子機構 (2010)
  • Author(s): 伊藤日加瑠、岡澤均
  • Journal Title: 実験医学 28 Pages: 706-12
• [Journal Article] Polyglutamine tract binding protein-1 is an intrinsically unstructured protein (2009)
  • Author(s): Takahashi M, Mizuguchi M, Shinoda H, Aizawa T, Demura M, Okazawa H, Kawano K
  • Journal Title: Biochimica et Biophysica Acta 1794 Pages: 936-43
• [Journal Article] Knock down of PQBP1 impairs anxiety-related cognition in mouse (2009)
  • Author(s): Ito H, Yoshimura N, Kurosawa M, Ishii S, Nukina N, Okazawa H.
  • Journal Title: Human Molecular Genetics 18 Pages: 4539-54
• [Journal Article] Neural stem cells express Oct-3/4 (2009)
  • Author(s): Chin JH, Shiwaku H, Goda O, Komuro A, Okazawa H.
  • Journal Title: Biochemical and Biophysical Research Communications 388 Pages: 247-51
• [Journal Article] Pol II特異的阻害薬、α-アマニチンが引き起こす非特異的で緩慢な細胞死(TRIAD) (2009)
  • Author(s): 田村拓也、岡澤均
  • Journal Title: ケミカルバイオロジー 2 Pages: 13-13
• [Presentation] 神経変性疾患におけるDNA修復異常と脳老化 (2010)
  • Author(s): 岡澤均
  • Organizer: 第5回 Bone Forum in Hanno
  • Place of Presentation: 埼玉
  • Year and Date: 2010-03-03
• [Presentation] 変異 ataxin-1および huntingtin の non-cell autonomous 毒性 (2010)
  • Author(s): 岡澤均
  • Organizer: 平成21年度厚生労働省科学研究費補助金「運動失調症の病態解明と治療法開発に関する研究」平成21年度研究班会議
  • Place of Presentation: 東京
• [Presentation] ハンチントン病におけるDNA損傷修復異常に起因する神経変性分子機構の解析 (2009)
  • Author(s): 伊藤日加瑠、榎戸靖、田村拓也、岡澤均
  • Organizer: 第42回精神神経系薬物治療研究報告会
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 2009-12-04
• [Presentation] PQBP1異常による発達障害の分子機構 (2009)
  • Author(s): 伊藤日加瑠、岡澤均
  • Organizer: 厚生労働省精神・神経疾患研究委託費「神経学的基盤に基づく発達障害の診断・治療ガイドライン策定に関する総合的研究」平成21年度研究班会議
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2009-11-29
• [Presentation] 網羅的解析から見える神経変性の特異性と共通性 (2009)
  • Author(s): 岡澤均
  • Organizer: 東京都神経科学総合研究所・先端研究セミナー
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2009-07-23
• [Presentation] 網羅的解析から見た神経変性の選択性と共通性 (2009)
  • Author(s): 岡澤均
  • Organizer: 第50回日本神経学会総会・イブニングセミナー6
  • Place of Presentation: 仙台
  • Year and Date: 2009-05-20
• [Presentation] PQBP1, a causative gene for mental retardation with microcephaly, regulates neural stem cell proliferation thorugh RNA splicing of APC4 (2009)
  • Author(s): 岡澤均
  • Organizer: Roche-Nature Medicine Translational Neuroscience Symposium
  • Place of Presentation: Lucern, Switzerland
• [Presentation] Molecular mechanisms of PQBP1-linked developmental disorders (2009)
  • Author(s): 岡澤均
  • Organizer: The 32^<nd> Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society
  • Place of Presentation: 名古屋
• [Presentation] Glial cell lineage expression of mutant ataxin-1 and huntingtin induces developmental and late onset neuronal pathologies in Drosphila models (2009)
  • Author(s): Tamura T, Yamashita M, Sone M, Okazawa H.
  • Organizer: The 32^<nd> Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society
  • Place of Presentation: 名古屋
• [Presentation] Null mutation of Drosphila yata/CG1973, which regulates trafficking of Amyloid precursor protein like, results in progressive eye vacuolization brain volume reduction and lifespan shortening (2009)
  • Author(s): 曽根雅紀, 岡澤均, 鍋島陽一
  • Organizer: The 32^<nd> Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society
  • Place of Presentation: 名古屋
• [Presentation] 神経幹細胞に発現する新規微小管結合分子 Maxcell の同定と神経発生制御 (2009)
  • Author(s): 塩飽裕紀、田村拓也、曽根雅紀、岡澤均
  • Organizer: 第50回日本神経学会総会
  • Place of Presentation: 仙台
• [Presentation] マウス脳におけるHMGB1発現とDNA二重鎖切断の加齢依存的変化 (2009)
  • Author(s): 榎戸靖、吉武綾薫、伊藤日加瑠、岡澤均
  • Organizer: 第50回日本神経学会総会
  • Place of Presentation: 仙台
• [Presentation] Analysis of molecular mechanisms of neurodegeneration with Drosophila (2009)
  • Author(s): 岡澤均
  • Organizer: The 9th Japanese Drosophila Research Conference
  • Place of Presentation: 掛川
• [Presentation] Loss of yata/CG1973, a novel gene regulating the trafficking of the Amyloid precursor protein orthologue, induces developmental defects, deterioration of neural tissues and lifespan shortening (2009)
  • Author(s): 曽根雅紀, 岡澤均, 鍋島陽一
  • Organizer: The 9th Japanese Drosophila Research Conference
  • Place of Presentation: 掛川
• [Presentation] ポリグルタミン病関連タンパクPQBP1の認知記憶機能への関与 (2009)
  • Author(s): 伊藤日加瑠、岡澤均
  • Organizer: 平成21年度 特定領域研究「統合脳」夏のワークショップ
  • Place of Presentation: 札幌
• [Presentation] ショウジョウバエAPPホモログの細胞内輸送を制御する新規分子yataの同定と遺伝学的解析 (2009)
  • Author(s): 曽根雅紀、岡澤均、鍋島陽一
  • Organizer: 第28回日本認知症学会学術集会
  • Place of Presentation: 仙台
• [Presentation] Molecular genetic analysis of the Drosphilia yata gene : genetic interaction with the APP homologue and involvement in the trafficking regulation of APP-related proteins (2009)
  • Author(s): 曽根雅紀, 鍋島陽一, 岡澤均
  • Organizer: 第32回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: 横浜
• [Presentation] Knock down of PQBP1 inpairs anxiety-related cognition in mouse (2009)
  • Author(s): Ito H, Yoshimura N, Kurosawa M, Ishii S, Nukina N, Okazawa H.
  • Organizer: 第32回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: 横浜
• [Presentation] Fluctuation and function of polyglutamine tract binding protein-1 (2009)
  • Author(s): Mizuguchi M, Takahashi M, Okazawa H, Kawano K.
  • Organizer: 新学術領域研究「揺らぎと生体機能」第3回公開シンポジウム
  • Place of Presentation: 名古屋
• [Presentation] ポリグルタミン病態における核ストレスの解析と治療応用 (2009)
  • Author(s): 岡澤均
  • Organizer: 平成21年度特定領域研究「統合脳」冬の班会議
  • Place of Presentation: 東京
• [Patent(Industrial Property Rights)] Prophylactic/therapeutic agent for neurodegenerative disease (2009)
  • Inventor(s): 岡澤均
  • Industrial Property Rights Holder: 東京医科歯科大学
  • Filing Date: 2009-11-12
  • Overseas