増殖と分化のスイッチング:神経細胞における細胞周期制御の解明。

• Project/Area Number: 20058029
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Osaka City University
• Principal Investigator: 広常 真治 Osaka City University, 大学院・医学研究科, 教授 (80337526)
• Project Period (FY): 2008 – 2009
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2009)
• Budget Amount: ¥6,800,000 (Direct Cost: ¥6,800,000); Fiscal Year 2009: ¥3,400,000 (Direct Cost: ¥3,400,000); Fiscal Year 2008: ¥3,400,000 (Direct Cost: ¥3,400,000)
• Keywords: モータータンパク質 / 染色体分配 / 細胞質ダイニン / 紡錘体形成 / LIS1 / M-期 / 細胞骨格 / 染色体分離 / 細胞周期 / 発がん

Research Abstract

細胞分裂における染色体の正確な分配はゲノムの恒常性を維持する上に置いて重要な現象であり、その破綻は発がんのメカニズムに置いて重要な役割を果たしている。我々は滑脳症の原因遺伝子・LIS1がモータータンパク質の細胞質ダイニンの制御因子であることを突き止めた。さらにLIS1微小管-LIS1-細胞質ダイニンの複合体形成必要で、この複合体形成が細胞質ダイニンが微小管上を順行性に移動するのに必須であること解明した。さらにアスペルギルスで発見されたNUDCは微小管-LIS1-細胞質ダイニンの複合体がキネシンに結合する際のアダプター蛋白質として機能することを解明した。また、NUDCをsiRNAでノックダウンした場合、キネシンによる順行性の運搬が阻害されることを証明した。
mitotic kinaseであるAurora-Aは細胞分裂時に中心体に多く発現しており、Aurora-Aは紡錘体形成に重要な役割を果たしている。我々はAurora-Aが神経細胞に置いても多く発現しており、LIS1の結合蛋白質であるNDEL1とともに神経細胞が軸索を進展する際の微小管ネットワークの再編に重要な役割を果たしていることを明らかにした。特にAurora-AがaPKCによってリン酸化され、このリン酸化がAurora-Aの活性化に必要であることを示した。これまでmitotic kinaseは非分裂細胞における機能は不明であったが、これらの研究から細胞分裂に必要な蛋白質であっても非分裂細胞においてはその基本的な役割を保持しつつ、ユニークな役割を担っていることを証明した。

Research Products

• [Journal Article] mNUDC is required for plus-end directed transport of cytoplasmic dynein and dynactins by kinesin-1. (2010)
  • Author(s): Yamada M, Yoshida Y, Mori D, Takitoh T, Nakamura T, H.Iwane A, Yanagida T, Yu-Lee L, Wynshaw-Boris A, Hirotsune S^*.
  • Journal Title: EMBOJ 29 Pages: 517-531
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] An Essential Role of the aPKC-Aurora A-NDEL1 Pathway on Neurite Elongation via Modulation of Microtubule Dynamics. (2009)
  • Author(s): Daisuke Mori, Masami Yamada, Yuko Mimori-Kiyosue, Yasuhito Shirai, Atsushi Suzuki, Shigeo Ohno, Hideaki Saya, Anthony Wynshaw-Boris,_Hirotsune S^*.
  • Journal Title: Nature Cell Biology 11 Pages: 1057-1068
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] nhibition of calpain increases LIS1 and partially rescues in vivo phenotypes in Lisl mutant mice : a potential therapy for lissencephaly. (2009)
  • Author(s): Yamada M, Yoshida Y, Mori D, Takitoh T, Kengaku M, Satoh M, Sorimachi H, Takao K, Miyakawa T, Wynshaw-Boris A, Hirotsune S^*.
  • Journal Title: Nature Medicine 15 Pages: 1202-1207
  • Peer Reviewed