小胞体タンパク質センサーの機能的多様性と生体制御

• Project/Area Number: 20059028
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: University of Miyazaki
• Principal Investigator: 今泉 和則 University of Miyazaki, 医学部, 教授 (90332767)
• Project Period (FY): 2008 – 2009
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2009)
• Budget Amount: ¥6,000,000 (Direct Cost: ¥6,000,000); Fiscal Year 2009: ¥3,000,000 (Direct Cost: ¥3,000,000); Fiscal Year 2008: ¥3,000,000 (Direct Cost: ¥3,000,000)
• Keywords: 小胞体ストレス / ストレスセンサー / 転写因子 / OASIS / BBF2H7 / 骨 / 軟骨 / アストロサイト

Research Abstract

申請者が同定に成功している細胞種特異的小胞体ストレスセンサーOASISおよびBBF2H7の機能をそれぞれのノックアウトマウスを用いて解析することで生体機能調節におけるタンパク質の品質管理の制御を明らかにするとともに、両ストレスセンサーが機能せず生じる小胞体タンパク質品質管理の破綻メカニズムの解明を目指した。その結果、以下の成果を得た。
1. 小胞体ストレスセンサー欠損マウスの解析:
膜貫通型転写因子であり、小胞体ストレスセンサーでもあるOASISおよびBBF2H7の生体内機能を調べるためそれぞれの遺伝子欠損マウスを作成した。OASIS欠損マウスでは骨形成異常が、BBF2H7欠損マウスでは軟骨形成異常が認められた。それら病変形成の分子機構を明らかにするため、主要な転写ターゲットをスクリーニングした結果、OASISは骨組織の主成分である1型コラーゲンを、BBF2H7は小胞体-ゴルジ間輸送に必須のSec23aを転写誘導することが明らかになった。以上の成果は、骨軟骨組織では小胞体ストレス下でOASISあるいはBBF2H7が基質タンパク質の合成あるいは分泌を促進させることで分化成長に寄与していることを示唆している。
2. 小胞体ストレスセンサーOASISの脳内機能:
OASISは脳損傷時にアストロサイトに発現する。アストロサイトにおけるOASISの機能を探るためにOASIS欠損マウスにカイニン酸を投与し神経細胞に損傷を起こさせた後の神経細胞やアストロサイトの反応について検討した。野生型マウスに比べOASIS欠損マウスでは海馬領域において反応性アストロサイトの増殖が悪く、海馬領域の神経細胞の脱落が顕著に認められた。このことは、OASISは神経細胞傷害時に活性化してアストロサイトを増殖させるとともに、神経細胞を傷害から保護する重要な因子などの放出に関わる可能性を示唆している。

Research Products

• [Journal Article] Regulation of ER molecular chaperone prevents bone loss in a murine model for osteoporosis. (2010)
  • Author(s): Hino S-I, Kondo S, Yoshinaga K, Saito A, Murakami T, Kanemoto S, Sekiya H, Chihara K, Aikawa Y, Hara H, Kudo T, Sekimoto T, Funamoto T, Chosa E, Imaizumi K.
  • Journal Title: Journal of Bone and Mineral Metabolism 28 Pages: 131-138
  • NAID: 10027207004
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Effects of the bisphosphonate risedronate on osteopenia in OASIS-deficient mice. (2010)
  • Author(s): Sekiya H, Murakami T, Saito A, Hino S-I, Tsumagari K, Ochiai K, Imaizumi K.
  • Journal Title: Journal of Bone and Mineral Metabolism (in press)
  • NAID: 10027208068
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Signalling mediated by the endoplasmic reticulum stress transducer OASIS is involved in bone formation. (2009)
  • Author(s): Murakami T, Saito A, Hino S-I, Kondo S, Kanemoto S, Chihara K, Sekiya H, Tsumagari K, Ochiai K, Yoshinaga K, Saitoh M, Nishimura R, Yoneda T, Kou I, Furuichi T, Ikegawa S, Ikawa M, Okabe M, Wanaka A, Imaizumi K.
  • Journal Title: Nature Cell Biology 11 Pages: 1205-1211
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Regulation of endoplasmic reticulum stress response by a BBF2H7-mediated Sec23a pathway is essential for chondrogenesis. (2009)
  • Author(s): Saito A, Hino S-I, Murakami T, Kanemoto S, Kondo S, Saitoh M, Nishimura R, Yoneda T, Furuichi T, Ikegawa S, Ikawa M, Okabe M, Imaizumi K.
  • Journal Title: Nature Cell Biology 11 Pages: 1197-1204
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Increased vulnerability of hippocampal pyramidal neurons to the toxicity of kainic acid in OASIS-deficient mice. (2009)
  • Author(s): Chihara K, Saito A, Murakami T, Hino S-I, Aoki Y, Sekiya H, Aikawa Y, Wanaka A, Imaizumi K.
  • Journal Title: Journal of Neurochemistry 110 Pages: 956-965
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Inducer of BiP, an endoplasmic reticulum (ER)-resident protein, limits retinal cell death (2009)
  • Author(s): Inokuchi Y, Nakajima Y, Shimazawa M, Kurita T, Kubo M, Saito A, Sajiki H, Kudo T, Aihara M, Imaizumi K, Araie M, and Hara H
  • Journal Title: Investigative Ophthalmology & Visual Science 50(1) Pages: 334-344
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The protective effect of a newly developed molecular chaperone-inducer against mouse ischemic acute kidney injury (2009)
  • Author(s): Prachasilchai W, Sonoda H, Yokota-Ikeda N, Ito K, Kudo T, Imaizumi K, and Ikeda M
  • Journal Title: Journal of Pharmacological Sciences 109(2) Pages: 311-314
  • NAID: 10025734777
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A protective role of unfolded protein response in mouse ischemic acute kidney injury (2008)
  • Author(s): Prachasilchai W, Sonoda H, Yokota-Ikeda N, Oshikawa S, Aikawa C, Uchida K, Ito K, Kudo T, Imaizumi K, and Ikeda M
  • Journal Title: European Journal of Pharmacology 592(1-3) Pages: 138-145
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Induction of BiP, an ER-resident protein, prevents the neuronal death induced by transient forebrain ischemia in gerbil (2008)
  • Author(s): Oida Y, Izuta H, Oyagi A, Shimazawa M, Kudo T, Imaizumi K, and Hara H
  • Journal Title: Brain Research 1208 Pages: 217-224
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 小胞体ストレスセンサーOASISファミリーの活性化機構と生体機能調節. (2010)
  • Author(s): 日野真一郎、齋藤敦、村上智彦、津曲健志、落合希実子、今泉和則
  • Organizer: 第115回日本解剖学会総会・全国学術集会.
  • Place of Presentation: 岩手県民会館(岩手県)
  • Year and Date: 2010-03-30
• [Presentation] 小胞体ストレスセンサーOASISの骨形成における新機能. (2009)
  • Author(s): 村上智彦、西村理行、米田俊之、池川志郎、和中明生、今泉和則
  • Organizer: 第32回日本分子生物学会年会.
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜(神奈川県)
  • Year and Date: 2009-12-12
• [Presentation] アストロサイト分化における小胞体ストレス応答の役割. (2009)
  • Author(s): 齋藤敦、落合希実子、村上智彦、和中明生、今泉和則
  • Organizer: 第32回日本分子生物学会年会.
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜(神奈川県)
  • Year and Date: 2009-12-09
• [Presentation] 骨軟骨形成と小胞体ストレス応答. (2009)
  • Author(s): 今泉和則
  • Organizer: 第3回骨・軟骨フロンティア.
  • Place of Presentation: ベルサール八重洲(東京都)
  • Year and Date: 2009-11-28
• [Presentation] The ER stress transducer, OASIS is required for bone formation through transcription of Coll A1. (2009)
  • Author(s): Imaizumi K.
  • Organizer: The 26th Naito Conference on Osteobiology.
  • Place of Presentation: 淡路夢舞台国際会議場(兵庫県)
  • Year and Date: 2009-11-06
• [Presentation] Regulation of ER stress response by BBF2H7/Sec23a pathway is essential for chondrogenesis. (2009)
  • Author(s): Saito A, Hino S-I, Nishimura R, Yoneda T, Furuichi T, Ikegawa S, Imaizumi K.
  • Organizer: The 26th Naito Conference on Osteobiology.
  • Place of Presentation: 淡路夢舞台国際会議場(兵庫県)
  • Year and Date: 2009-11-05
• [Presentation] 骨軟骨形成と小胞体ストレス応答. (2009)
  • Author(s): 今泉和則
  • Organizer: 第82回日本生化学会大会.
  • Place of Presentation: 神戸国際会議場(兵庫県)
  • Year and Date: 2009-10-24
• [Presentation] Increased vulnerability of pyramidal neurons to the toxicity of kainic acid in the hippocampi of OASIS-deficient mice. (2009)
  • Author(s): Saito A, Chihara K, Murakami T, Wanaka A, Imaizumi K.
  • Organizer: The 39th Annual Meeting of the Society for Neuroscience.
  • Place of Presentation: McCormick Place (USA)
  • Year and Date: 2009-10-19
• [Presentation] 小胞体ストレスセンサーOASISファミリーの生体内機能. (2009)
  • Author(s): 今泉和則
  • Organizer: 第4回小胞体ストレス研究会.
  • Place of Presentation: 奈良先端科学技術大学院大学(奈良県)
  • Year and Date: 2009-09-25
• [Presentation] The roles of ER stress transducer BBF2H7 in chondrogenesis. (2009)
  • Author(s): Hino S-I, Saito A, Nishimura R, Yoneda T, Ikegawa S, Imaizumi K.
  • Organizer: The American Society for Bone and Mineral Research (ASBMR) 31st Annual Meeting.
  • Place of Presentation: Colorado Convention Center (USA)
  • Year and Date: 2009-09-12
• [Presentation] 小胞体ストレス応答と生体制御. (2009)
  • Author(s): 今泉和則
  • Organizer: 第13回Molecular Cardiovascular Conference.
  • Place of Presentation: キロロ ホテルピアノ(北海道)
  • Year and Date: 2009-09-04
• [Presentation] 小胞体膜貫通型転写因子OASISと骨形成. (2009)
  • Author(s): 村上智彦、西村理行、米田俊之、古市達哉、和中明生、今泉和則
  • Organizer: 第27回日本骨代謝学会学術集会.
  • Place of Presentation: 大阪国際会議場(大阪)
  • Year and Date: 2009-07-24
• [Presentation] 小胞体ストレス応答と軟骨形成. (2009)
  • Author(s): 齋藤敦、日野真一郎、西村理行、米田俊之、古市達哉、今泉和則
  • Organizer: 第27回日本骨代謝学会学術集会.
  • Place of Presentation: 大阪国際会議場(大阪)
  • Year and Date: 2009-07-23
• [Presentation] 小胞体ストレスセンサーOASISによる骨形成制御. (2009)
  • Author(s): 村上智彦、西村理行、米田俊之、池川志郎、和中明生、今泉和則
  • Organizer: 日本分子生物学会第9回春季シンポジウム.
  • Place of Presentation: ワールドコンベンションセンター・サミット(宮崎)
  • Year and Date: 2009-05-11
• [Presentation] 軟骨形成における小胞体ストレスセンサーBBF2H7の役割. (2009)
  • Author(s): 齋藤敦、日野真一郎、西村理行、米田俊之、古市達哉、池川志郎、今泉和則
  • Organizer: 日本分子生物学会第9回春季シンポジウム.
  • Place of Presentation: ワールドコンベンションセンター・サミット(宮崎)
  • Year and Date: 2009-05-11
• [Presentation] 小胞体ストレストランスデューサーOASISと骨形成 (2009)
  • Author(s): 村上智彦、西村理行、米田俊之、和中明生、今泉和則
  • Organizer: 第114回日本解剖学会全国学術集会
  • Place of Presentation: 岡山
• [Presentation] 新規小胞体ストレスセンサーBBF2H7欠損マウスにおける軟骨形成異常 (2009)
  • Author(s): 齋藤敦、日野真一郎、今泉和則
  • Organizer: 第114回日本解剖学会全国学術集会
  • Place of Presentation: 岡山
• [Presentation] 小胞体ストレスセンサーBBF2H7遺伝子欠損マウスの解析 (2008)
  • Author(s): 日野真一郎、齋藤敦、今泉和則
  • Organizer: 日本解剖学会第64回九州支部学術集会
  • Place of Presentation: 福岡
  • Year and Date: 2008-10-25
• [Presentation] ER stress transducer OASIS and bone formation (2008)
  • Author(s): Imaizumi K.
  • Organizer: 5th Meeting of Bone Biology Forum
  • Place of Presentation: Susono, Shizuoka
• [Presentation] A novel endoplasmic reticulum stress transducer BBF2H7 expressed in injured neurons (2008)
  • Author(s): Saito A, Hino S-I, Imaizumi K
  • Organizer: The 38th Annual Meeting of the Society for Neuroscience
  • Place of Presentation: Washington, DC, USA.
• [Presentation] 小胞体ストレスー小胞体タンパク質品質管理と破綻の分子機構 (2008)
  • Author(s): 今泉和則
  • Organizer: 第146回獣医学会
  • Place of Presentation: 宮崎
• [Presentation] 新規小胞体ストレスセンサーBBF2H7欠損による軟骨形成異常 (2008)
  • Author(s): 齋藤敦、日野真一郎、今泉和則
  • Organizer: 第26回日本骨代謝学会学術集会
  • Place of Presentation: 大阪
• [Presentation] 軟骨形成と小胞体ストレストランスデューサーBBF2H7 (2008)
  • Author(s): 日野真一郎、齋藤敦、今泉和則
  • Organizer: 第3回臨床ストレス応答学会大会
  • Place of Presentation: 秋田
• [Patent(Industrial Property Rights)] 軟骨疾患のモデル非ヒト動物 (2009)
  • Inventor(s): 今泉和則、日野真一郎
  • Industrial Property Rights Holder: 宮崎大学
  • Patent Publication Number: 2009-131169
  • Filing Date: 2009-06-18