Wnt/β-Cateninシグナルを介したCD4T細胞自己応答性の制御

• Project/Area Number: 20060003
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Chiba University
• Principal Investigator: 山下 政克 Chiba University, 大学院・医学研究院, 准教授 (00311605)
• Project Period (FY): 2008 – 2009
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2009)
• Budget Amount: ¥9,600,000 (Direct Cost: ¥9,600,000); Fiscal Year 2009: ¥4,800,000 (Direct Cost: ¥4,800,000); Fiscal Year 2008: ¥4,800,000 (Direct Cost: ¥4,800,000)
• Keywords: β-catenin / Wnt / T細胞 / T細胞抗原受容体 / アレルギー / Th17細胞 / 炎症

Research Abstract

本年度の一連の研究で、CD4T細胞ではTGFb/IL-6刺激によってb-cateninシグナルが活性化することを見出した。TGFb/IL-6はTh17細胞分化に必要なサイトカインであることから、Th細胞サブセット間でのb-cateninシグナルの標的分子の発現を検討したところ、Th17細胞においてその発現が最も高く、次いでiTreg細胞で高いことが分かった。さらに、活性化b-cateninをTh2細胞に強制発現することで、Th17細胞分化のマスター転写因子であるRORaとRORgtの発現が誘導されることが明らかとなった。これらの結果は、Th17細胞分化にb-cateninシグナルが非常に重要な役割を担っている可能性を示唆している。
T細胞において、b-cateninは転写因子Tcf7やLef1と結合してその作用を発揮すると考えられている。そこで、ドミナントネガティブTcf7をTh17細胞分化条件下のCD4T細胞に導入し、Tcf7/Lef1/b-catenin複合体のTh17細胞分化における役割の検討を行ったが、驚いたことにTh17細胞分化およびRORa/RORgtの発現は、ドミナントネガティブTcf7の導入では抑制されなかった。さらに、siRNAでTcf7をノックダウンしてTh17細胞分化に対する影響を解析したが、それでも抑制作用は認められなかった。
以上の結果から、Th17細胞にはTcf7/Lef1以外にもb-cateninと結合して転写を活性化できる転写因子が存在すると考え、現在その分子を検索中である。

Research Products

• [Journal Article] CD69 controls the pathogenesis of allergic airway inflammation (2009)
  • Author(s): Miki, H.T.
  • Journal Title: J.Immunol. 183 Pages: 8203-8215
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The Runx3 transcription factor augments T_h1 and down-modulates T_h2 phenotypes by interacting with and attenuating GATA3 (2009)
  • Author(s): Kohu, K.
  • Journal Title: J.Immunol. 183 Pages: 7817-7824
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Bmi1 regulates memory Th cell survival via repression of the Noxa gene (2009)
  • Author(s): Yamashita, M.
  • Journal Title: Proceedings of the 2^<nd> European Congress of Immunology Pages: 157-159
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Enhanced Th2 cell differentiation and allergen-induced airway inflammation in Zfp35-deficient mice (2009)
  • Author(s): Kitajima, M.
  • Journal Title: J.Immunol. 183 Pages: 5388-5396
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Critical role of the Polycomb and Trithorax complexes in the maintenance of CD4 T cell memory (2009)
  • Author(s): Nakayama, T.
  • Journal Title: Semin.Immunol. 21 Pages: 78-83
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Gfi1-mediated stabilization of GATA3 protein is required for Th2 Cell differentiation (2008)
  • Author(s): Shinnakasu, R.
  • Journal Title: J. Biol. Chem. 283 Pages: 28216-28225
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Lymphoid enhancer factor interacts with GATA-3 and controls its function in T helper type 2 cells (2008)
  • Author(s): Hossain, M.B.
  • Journal Title: Immunology 125 Pages: 377-386
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Repressor of GATA regulates T_H2-driven allergic airway inflammation and airway hyperresponsiveness (2008)
  • Author(s): Hirahara, K.
  • Journal Title: J. Allergy Clin. Immunol. 122 Pages: 512-520
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Human T_hl differentiation induced by lipoarabinomannan/lipomannan from Mycobacterium bovis BCG Tokyo-172 (2008)
  • Author(s): Ito, T.
  • Journal Title: Int. Immunol. 20 Pages: 849-860
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Initiation and maintenance of Th2 cell identity. Truncated title : Regulation of Th2 responses (2008)
  • Author(s): Nakayama, T.
  • Journal Title: Curr. Opin. Immunol. 20 Pages: 265-271
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Bmil regulates memory CD4 T cell survival via repression of the Noxa gene (2008)
  • Author(s): Yamashita, M.
  • Journal Title: J. Exp. Med. 205 Pages: 1109-1120
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Progress in allergy signal research on mast cells : Regulation of allergic airway inflammation through toll-like receptor 4-mediated modification of mast cell function. (2008)
  • Author(s): Yamashita, M.
  • Journal Title: J. Pharmacol. Sci. 106 Pages: 332-335
  • NAID: 10024318683
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Regulation of GATA3-induced immune responses by the transcription factor Sox4 (2009)
  • Author(s): 山下政克
  • Organizer: 第32回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2009-12-12
• [Presentation] Regulation of GATA3-induced immune responses by the transcription factor Sox4 (2009)
  • Author(s): 山下政克
  • Organizer: 第39回日本免疫学会総会・学術集会
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 2009-12-04
• [Presentation] Sox4 regulates GATA3-induced Th2 cell differentiation and Th2-dependent inflammatory responses (2009)
  • Author(s): 桑原誠
  • Organizer: 第39回日本免疫学会総会・学術集会
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 2009-12-03
• [Presentation] Transcriptional factor MLL regulates IL-4 mediated anti-tumor response by tumor specific memory Th2 cells (2009)
  • Author(s): 細川裕之
  • Organizer: 第39回日本免疫学会総会・学術集会
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 2009-12-03
• [Presentation] Apolipoprotein A-II protects from ConcanavalinA-induced hepatitis through the inhibition of CD4 T cell activation (2009)
  • Author(s): 山下潤二
  • Organizer: 第39回日本免疫学会総会・学術集会
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 2009-12-02
• [Presentation] Regulation of memory Th cell survival and function by the Polycomb and Trithorax group gene products (2009)
  • Author(s): Nakayama, T.
  • Organizer: The 5^<th> International Workshop of Kyoto T cell Conference 2009
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2009-06-04
• [Presentation] Crucial role for CD69 in the pathogenesis of Th2-deriven allergic airway inflammation (2008)
  • Author(s): Iwamura, C.
  • Organizer: 第38回日本免疫学会総会・学術集会
  • Place of Presentation: 京都
• [Presentation] Gfi1はGATA3蛋白質の安定化を介してTh2細胞分化を制御する/Gfi1-mediated stabilization of GATA3 protein is required for Th2 cell differentiation (2008)
  • Author(s): Shinnakasu, R.
  • Organizer: 第38回日本免疫学会総会・学術集会
  • Place of Presentation: 京都
• [Presentation] Lymphoid enhancer factorl(LEF1)はGATA3に会合しその機能を調節する/Lymphoid enhancer factor interacts with GATA3 and controlsitsfunction in The1Der type2 cells (2008)
  • Author(s): 細川裕之
  • Organizer: 第38回日本免疫学会総会・学術集会
  • Place of Presentation: 京都
• [Presentation] Polycomb group protein Ring1B regulates Th2-dependent airway inflammation through the control of Th2 cell differentiation and apoptosis (2008)
  • Author(s): Suzuki, A.
  • Organizer: 第38回日本免疫学会総会・学術集会
  • Place of Presentation: 京都
• [Presentation] BCGTokyo-172から分離精製したLAM/LM分子によるHuman Th1分化誘導機構/Human Thl differentiation induced by lipoarabinomannan/liomannan from Mcobacterium bovis BCG Toko-172 (2008)
  • Author(s): Ito, T.
  • Organizer: 第38回日本免疫学会総会・学術集会
  • Place of Presentation: 京都
• [Presentation] BmilはNoxa遺伝子の発現抑制を介してメモリーTh細胞の生存を制御する/Bmil regulates memory CD4 Tcell survival via repression of the Noxa gene (2008)
  • Author(s): Yamashita, M.
  • Organizer: 第38回日本免疫学会総会・学術集会
  • Place of Presentation: 京都
• [Presentation] Gfi1はGATA3蛋白質の安定化を介してTh2細胞分化を制御する (2008)
  • Author(s): 山下政克
  • Organizer: 第31回日本分子生物学会・第81回日本生化学会合同大会
  • Place of Presentation: 神戸
• [Book] 免疫研究最前線2007 (2008)
  • Author(s): 山下政克
  • Publisher: 羊土社