自己免疫寛容を誘導するNF―κB活性化シグナル制御機構の解明

• Project/Area Number: 20060006
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 秋山 泰身 The University of Tokyo, 医科学研究所, 准教授 (50327665)
• Project Period (FY): 2008 – 2009
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2009)
• Budget Amount: ¥10,000,000 (Direct Cost: ¥10,000,000); Fiscal Year 2009: ¥5,000,000 (Direct Cost: ¥5,000,000); Fiscal Year 2008: ¥5,000,000 (Direct Cost: ¥5,000,000)
• Keywords: 免疫学 / シグナル伝達 / 細胞・組織 / アレルギー・ぜんそく / 発現制御

Research Abstract

免疫寛容の成立に必須である自然発生型の制御性T細胞は胸腺で分化する。しかし胸腺内における制御性T細胞分化の分子基盤は不明な点が多い。これまでにNF-κBを活性化するシグナルが胸腺内の制御性T細胞の分化に関与することが明らかとなったが、その活性化を誘導する分子機構は不明であり、本研究はその解明を目指した。本年度は特に、シグナル伝達因子であるTRAF6が、胸腺細胞においてどのような機構で制御性T細胞の分化を決定するのか検討した。
TRAF6欠損マウスより胸腺細胞を調製し、PMAとIonomycinで処理したところ、NF-KB活性化の指標であるIκBαのリン酸化が野生型に比べてほとんど起きないことが判明した。さらにJNKやp38などMAPK経路もほとんど活性化しなかった。また胸腺細胞に抗CD3抗体および抗CD28抗体を処理してT細胞抗原受容体を活性化させたところ、野生型では誘導されるIκBαのリン酸化やJNKのリン酸化もTRAF6欠損細胞ではほとんど起きなかった。一方、T細胞抗原受容体複合体でシグナルを伝達するPLCγなどの活性化は全く異常がなかった。以上の結果は、TRAF6はT細胞抗原受容体のシグナルを伝達することでNF-κBやMAPKの活性化を制御する因子であることを示唆している。NF-κBの活性化は制御性T細胞の分化に必須である。すなわちTRAF6は胸腺細胞で機能してNF-κBの活性化を誘導することで制御性T細胞への分化を決定する因子であることが強く示唆された。現在、その標的因子の候補をマイクロアレイなどにより同定することを目指し、それらの条件検討を行っている。

Research Products

• [Journal Article] Id2-, RORgt-, and LTbR-independent lymphoid organogenesis in ocular immunity (2009)
  • Author(s): Nagatake, et al.
  • Journal Title: Journal of Experimental Medicine 206 Pages: 2351-2364
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] TRAF6 establishes innate immune responses by activating NF-kappaB and IRF7 upon sensing cytosolic viral RNA and DNA (2009)
  • Author(s): Konno, et al.
  • Journal Title: Plos One 25
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Independent stabilizations of polysomal Drg1/Dfrp1 complex and non-polysomal Drg2/Dfrp2 complex in mammalian cells (2009)
  • Author(s): Ishikawa, et al.
  • Journal Title: Biochem.Biophys.Res.Commun 390 Pages: 552-556
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 自己免疫疾患の発症におけるRANKLの役割 (2009)
  • Author(s): 下茂佑輔、秋山泰身
  • Journal Title: THE BONE 23 Pages: 47-50
• [Journal Article] 胸腺依存的な自己免疫寛容誘導の分子基盤 (2009)
  • Author(s): 秋山泰身, ら
  • Journal Title: MINOPHAGEN MEDICAL REVIEW 54 Pages: 155-165
• [Journal Article] RANK-TRAF6シグナルによる一次リンパ組織の環境形成 (2009)
  • Author(s): 秋山泰身, ら
  • Journal Title: 臨床免疫・アレルギー科 51 Pages: 664-672
  • NAID: 40016715325
• [Journal Article] RANKLシグナルによる免疫発生と免疫寛容の制御 (2009)
  • Author(s): 秋山泰身, ら
  • Journal Title: 実験医学 27 Pages: 865-870
• [Journal Article] The tumor necrosis factor family receptors RANK and CD40 cooperatively establish the thymic medullary microenvironment and self-tolerance. (2008)
  • Author(s): Akiyama T. et.al.
  • Journal Title: Immunity 29 Pages: 423-437
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The Cytokine RANKL Produced by Positively Selected Thymocytes Fosters Medullary Thymic Epithelial Cells that Express Autoimmune Regulator. (2008)
  • Author(s): Hikosaka, Y. et.al.
  • Journal Title: Immunity 29 Pages: 438-450
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] TRAF6 specifically contributes to FceRI-mediated cytokine production but not mast cell degranulation (2008)
  • Author(s): Yang, Y-J. et.al.
  • Journal Title: J. Biol. Chem283 283 Pages: 32110-32118
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Roles of RANKL-RANK-OPG system on developments of mTECs and Tregs (2010)
  • Author(s): 秋山泰身, ら
  • Organizer: ThymOZ ; an International Workshop for T lymphocytes
  • Place of Presentation: Gladstone, Australia
  • Year and Date: 2010-03-22
• [Presentation] 抗インターロイキン17アプタマーによる自己免疫疾患抑制の分子機構 (2009)
  • Author(s): 石黒亮, ら
  • Organizer: 第32回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2009-12-11
• [Presentation] Hunting of NF-kB inducing kinase(NIK)associated proteins regulating immune response (2009)
  • Author(s): 新澤美穂, ら
  • Organizer: 第32回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2009-12-11
• [Presentation] Possible involvement of a novel TRAF6-interacting protein in anti-viral signaling pathways (2009)
  • Author(s): 白石琢磨, ら
  • Organizer: 第32回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2009-12-11
• [Presentation] Possible co-operation of distinct signal transduction pathways and transcription factors in formation of thymic microenvironments required for self-tolerance (2009)
  • Author(s): 大島大輔, ら
  • Organizer: 第32回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2009-12-11
• [Presentation] TNFレセプターファミリーシグナルによる胸腺髄質環境の形成 (2009)
  • Author(s): 秋山泰身
  • Organizer: 第32回日本分子物学会年会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2009-12-09
• [Presentation] TNFファミリーシグナルによる胸腺微小環境の制御 (2009)
  • Author(s): 下茂佑輔, ら
  • Organizer: 第39回日本免疫学会総会・学術集会
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 2009-12-02
• [Presentation] TRAF6欠損CD4+T細胞におけるTCR刺激依存的細胞増殖の亢進とその分子機構 (2009)
  • Author(s): 茂木秀彦, ら
  • Organizer: 第39回日本免疫学会総会・学術集会
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 2009-12-02
• [Presentation] Molecular mechanisms essential for establishing immunological tolerance in thymus (2009)
  • Author(s): 秋山泰身
  • Organizer: The First CSI/JSI/KAI Joint Sympsium on Immunology
  • Place of Presentation: Shanghai, China
  • Year and Date: 2009-11-07
• [Presentation] Signals dictate central tolerance in thymus (2009)
  • Author(s): 秋山泰身
  • Organizer: The 16th East Asia Joint Conference on Biomedical Research
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2009-09-13
• [Presentation] RANKLシグナルによる自己免疫寛容の制御 (2009)
  • Author(s): 秋山泰身
  • Organizer: 第27回日本骨代謝学会学術集会
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 2009-07-25
• [Presentation] A cell autonomous requirement for TRAF6 in the development of naturally occurring regulatory T cells (2009)
  • Author(s): Yusuke Shimo, ら
  • Organizer: 15^<th> International Workshop of Kyoto T Cell Conference
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2009-06-04
• [Presentation] RANKシグナルによる免疫発生と寛容の制御 (2009)
  • Author(s): 秋山泰身
  • Organizer: 松本ボーンフォーラム
  • Place of Presentation: 松本
  • Year and Date: 2009-05-08
• [Presentation] RANK and CD40 cooperatively regulate central tolerance in thymus (2009)
  • Author(s): 秋山泰身
  • Organizer: 12th International TNF Conference
  • Place of Presentation: Madrid, Spain
  • Year and Date: 2009-04-28
• [Presentation] The TNF-family receptors RANK and CD40 cooperatively establish central tolerance in thymus (2008)
  • Author(s): 秋山泰身
  • Organizer: 第38回日本免疫学会総会・学術総会
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2008-12-02
• [Presentation] 免疫発生の制御におけるRANKとCD40シグナルの役割 (2008)
  • Author(s): 秋山泰身
  • Organizer: 第38回日本免疫学会総会・学術総会
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2008-12-02
• [Presentation] 制御性T細胞分化におけるTRAF6の役割 (2008)
  • Author(s): 下茂佑輔
  • Organizer: 第38回日本免疫学会総会・学術総会
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2008-12-02
• [Presentation] RANK and CD40 cooperatively control central tolerance in thymus (2008)
  • Author(s): 秋山泰身
  • Organizer: International Conference on Lymphopoiesis, Tcell differentiation, and Immune Reconstitution
  • Place of Presentation: San Juan, Puerto Rico
  • Year and Date: 2008-11-10
• [Presentation] NonclassicalNF-κB活性化経路を介さないNF-κB-inducing kinase(NIK)の免疫応答制御 (2008)
  • Author(s): 丸山祐哉
  • Organizer: 第31回日本分子生物学会年会第81回日本生化学大会合同大会
  • Place of Presentation: 神戸
  • Year and Date: 2008-11-10
• [Presentation] 骨免疫とT細胞の自己寛容を結ぶRANKシグナル (2008)
  • Author(s): 秋山泰身
  • Organizer: 第29回日本炎症・再生医学会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2008-07-10
• [Presentation] RANKとCD40シグナルによる胸腺髄質上皮細胞の分化と自己寛容の制御 (2008)
  • Author(s): 秋山泰身
  • Organizer: Kyoto T Cell Conference
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2008-06-13
• [Presentation] 制御性T細胞分化におけるTRAF6の役割 (2008)
  • Author(s): 下茂佑輔
  • Organizer: Kyoto T Cell Conference
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2008-06-13