Toll様受容体の様受容体の内因性リガンドへの応答とその調節機構の解明

• Project/Area Number: 20060007
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 三宅 健介 The University of Tokyo, 医科学研究所, 教授 (60229812)
• Project Period (FY): 2008 – 2009
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2009)
• Budget Amount: ¥9,600,000 (Direct Cost: ¥9,600,000); Fiscal Year 2009: ¥4,800,000 (Direct Cost: ¥4,800,000); Fiscal Year 2008: ¥4,800,000 (Direct Cost: ¥4,800,000)
• Keywords: 自然免疫 / Toll様受容体 / 自己免疫疾患 / Toll-like receptor

Research Abstract

病原体センサーであるToll-like receptor (TLR)は非自己である病原体を直接認識することで、獲得免疫の活性化を誘導する。B細胞では抗原受容体と相乗的に機能することで抗原に対するB細胞応答に大きく影響を及ぼす。TLR7/TLR9がDNAやRNAに対する自己抗体産生に貢献し、自己免疫疾患に関与していることがモデルマウスにおいて示されている。TLR7/9の特異性は、必ずしも病原体に特異的ではなく、自己の核酸に対しても応答することが分かっている。したがって、TLR7/9の応答性は、感染防御には十分であるけれども、自己免疫疾患を誘導しない程度に制御される必要がある。しかしながら、その制御機構については、まだ不明な点が多い。
我々は、TLR7/9の応答性を制御する分子の検索をこれまで進めてきた。その結果、Unc93B1という分子がTLR7、TLR9の応答性を相反的に制御しているという結果を得た。Unc93B1はTLR7、TLR9に会合し、TLR7/9を小胞体から、エンドリソソームに輸送する分子である。TLR7/9は小胞体に普段は局在しているが、リガンドである核酸はエンドリソソームに輸送される。したがって、Unc93B1によって輸送されなければ、TLR7/9はリガンドに応答できない。今回、我々の結果から、Unc93B1との会合は、TLR7、TLR9との間において競合しており、しかもUnc93B1はTLR9を優先的に輸送していることが明らかとなった。このような制御機構が破綻するとどうなるのか、今後明らかにする必要がある。

Research Products

• [Journal Article] Unc93B1 biases Toll-like receptor responses to nucleic acid in dendritic cells towards DNA-but against RNA-sensing (2009)
  • Author(s): Fukui R, Saitoh S-I, Matsumoto F, Kozuka-Hara H, Oyama M, Tabeta K, Beutler B, *^Miyake K.
  • Journal Title: J.Exp.Med 206 Pages: 1339-1350
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Tonic B cell activation by Radioprotective105/MD-1 promotes disease progression in MRL/lpr mice (2008)
  • Author(s): Kobayashi, T., K. Takahashi, Y. Nagai, T. Shibata, M. Otani, S. Izui, S. Akira, Y. Gotoh, H. Kiyono, and K. Miyake.
  • Journal Title: Int. Immunol 20 Pages: 881-891
  • Peer Reviewed