腸管免疫系の炎症誘発に関わるTh17細胞の機能・分化におけるPI3Kの役割

• Project/Area Number: 20060021
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Keio University
• Principal Investigator: 永井 重徳 Keio University, 医学部, 助教 (50348801)
• Project Period (FY): 2008 – 2009
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2009)
• Budget Amount: ¥9,600,000 (Direct Cost: ¥9,600,000); Fiscal Year 2009: ¥4,800,000 (Direct Cost: ¥4,800,000); Fiscal Year 2008: ¥4,800,000 (Direct Cost: ¥4,800,000)
• Keywords: Th17細胞 / PI3K / Th17 / 腸管免疫

Research Abstract

腸管免疫系において炎症反応を司ると考えられる新たなCD4^+ TサブセットであるTh17細胞の存在が明らかになったが、その分化や機能に関しては不明な点が多い。前年度までに、phosphoinositide 3-kinase (PI3K)はTh17細胞分化を正に制御しているが、その分化に重要でありIL-6シグナルの下流に存在するSTAT3には影響しないことを示した。そこで本年度は、それ以外の転写因子に着目して解析を行った。
TGFβシグナルにより発現しTregの分化に重要なFoxp3は、Th17細胞分化でも発現しRORγtの活性を抑制する。しかし、Th17細胞分化においては同時にIL-6シグナルによってFoxp3が抑制されるため、抑制が解除されてRORγtが活性化し、IL-17の転写を促進する。そこでPI3KがTh17分化を正に制御するのは、PI3K活性がFoxp3発現を抑制することが原因であるかについて検討を加えた。まず、野生型CD4^+ TをTh17細胞に分化させる際にPI3K阻害剤を加えたところ、Foxp3発現はむしろ減少した。また、機能的Foxp3を欠損するScurfyマウス由来CD4^+ TをTh17細胞に分化させたが、そこにPI3K阻害剤を加えてもTh17細胞分化は抑制された。さらに、RORγtの遺伝子発現量についても解析したが、PI3K活性を抑制してもRORγt発現は抑制されなかった。以上の結果から、PI3KによるTh17細胞分化制御は、Foxp3やRORγtの発現量調節によるものではないことが示唆された。

Research Products

• [Journal Article] Bordetella Evades the Host Immune System by Inducing I1-10 through a Type III Effector, BopN. (2009)
  • Author(s): Nagamatsu K, Kuwae A, Konaka T, Nagai S, Watanabe M, Yoshida S, Mimuro H, Koyasu S, ^*Abe A.
  • Journal Title: The Journal of Experimental Medicine 206 Pages: 3073-3088
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Milk fat globule epidermal growth factor-8 blockade triggers tumor destruction through coordinated cell-autonomous and immune-mediated mechanisms. (2009)
  • Author(s): Jinushi M, Sato M, Kanamoto A, Itoh A, Nagai S, Koyasu S, Dranoff G, ^*Tahara H.
  • Journal Title: The Journal of Experimental Medicine 206 Pages: 1317-1326
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Inflammatory cytokines and hypoxia contribute to ^<18>F-FDG uptake by cells involved in pannus formation in rheumatoid arthritis. (2009)
  • Author(s): Matsui T, Nakata N, Nagai S, ^*Nakatani A, Takahashi M, Momose T, Ohtomo K, ^*Koyasu S.
  • Journal Title: The Journal of Nuclear Medicine 50 Pages: 920-926
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Critical Roles of NK and CD8^+ T Cells in Central Nervous System Listeriosis. (2009)
  • Author(s): Hayashi T, Nagai S, Fujii H, Baba Y, Ikeda E, Kawase T, ^*Koyasu S.
  • Journal Title: The Journal of Immunology 182 Pages: 6360-6368
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Critical roles of NK and CD8^+T cells in CNS listeriosis (2009)
  • Author(s): Hayashi T, Nagai S, Fujii H, Baba Y, Ikeda E, Kawase T, Koyasu S.
  • Journal Title: J Immunol(in press) 182
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Inflammatory cytokine and hypoxia contribute to fluoro-2-deoxy glucose untake by cells involved in pannus formation in rheumatoid arthritis (2009)
  • Author(s): Matsui T, Nakata N, Nakatani A Naapi S, Koyasu S.
  • Journal Title: J Nucl Med (in press)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Helicobacter pylori CagA Phosphorylation- Independent Function in Epithelial Proliferation and Inflammation (2009)
  • Author(s): Suzuki M, Mimuro H, Kiga K, Fukumatsu M, Ishijima N, Morikawa H, Nagai S, Koyasu S, Gilman RH, Kersulyte D, Berg DE, Sasakawa C.
  • Journal Title: Cell Host Microbe 5 Pages: 23-34
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The role of DC-STAMP in maintenance of immune tolerance through regulation of dendrtic cell function (2008)
  • Author(s): Sawatani Y, Miyamoto T, Nagai S, Maruya M, Imai J, Fujita N, Miyamoto K, Ninomiya K, Suzuki T, Iwasaki R, Toyama Y, Koyasu S, Suda T.
  • Journal Title: Int Immunol 20 Pages: 1259-1268
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] mTOR and GSK3 pathways downstream of PI3-kinase differentially regulate LPS-induced IL-12 production in dendritic cells (2008)
  • Author(s): Ohtani M, Nagai S, Kondo S, Mizuno S, Nakamura K, Tanabe M, Takeuchi T. Matsuda S. Koyasu S.
  • Journal Title: Blood 112 Pages: 635-643
  • Peer Reviewed
• [Presentation] The role of helper T cells in Helicobacter pylori-induced gastritis. (2009)
  • Author(s): Shigenori Nagai
  • Organizer: GI Executive Meeting 2009
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2009-06-19
• [Presentation] Immune regulation by Th17 cells of the induction of Helicobacter pyiori-induced gastritis (2009)
  • Author(s): 永井重徳, ほか
  • Organizer: 第82回日本細菌学会総会
  • Place of Presentation: 愛知
  • Year and Date: 2009-03-13
• [Presentation] Role of IL-17A in Helicobacter pylori-induced gastritis (2008)
  • Author(s): 永井重徳, ほか
  • Organizer: 第38回日本免疫学会総会・学術集会
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2008-12-01
• [Presentation] Role of phosphoinositide 3-kinase on type I interferon production by plasmacytoid dendritic cells (2008)
  • Author(s): Shigenori Nagai, et.al.
  • Organizer: The 10^<th> International Symposium on Dendritic Cells
  • Place of Presentation: 兵庫
  • Year and Date: 2008-10-03
• [Book] 免疫学イラストレイテッド原書第7版 (2009)
  • Author(s): 高津聖志、清野宏、三宅健介監訳
  • Total Pages: 554
  • Publisher: 南江堂
• [Remarks]
  • URL: http://www.umin.ne.jp/koyasu/
• [Remarks]
  • URL: http://www.koyasu.umin.ne.jp/