Synthesis of new analogues based on fat-soluble vitamins and biological evaluation as therapeutic agents for degenerative disease of the brain

• Project/Area Number: 20590113
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Research Field: Drug development chemistry
• Research Institution: Kobe Pharmaceutical University
• Principal Investigator: SUHARA Yoshitomo Kobe Pharmaceutical University, 環境科学研究室, 准教授 (30297171)
• Project Period (FY): 2008 – 2010
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2010)
• Budget Amount: ¥4,810,000 (Direct Cost: ¥3,700,000、Indirect Cost: ¥1,110,000); Fiscal Year 2010: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2009: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2008: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
• Keywords: 脂溶性ビタミン / 再生医療 / 脳神経変性疾患 / 治療薬 / 脂溶性リガンド / ゲノム創薬 / 有機合成化学 / コンビナトリアルケミストリー / ビタミンK / 分化誘導作用 / 脳神経変性疾患治療 / 合成化学 / コンビナトリアル合成 / イソプレノイド

Research Abstract

We focused on vitamin K analogues among fat-soluble vitamins to explore therapeutic agents for degenerative disease of brain. It has been clarified that menaquinone-4 (MK-4), one of the vitamin K homologues, is biosynthesized in a living body and accumulated to the various tissues. MK-4 also protected oligodendrocyte precursors and immature fetal cortical neurons from oxidative injury, independent of the vitamin K-dependent γ-carboxylative reaction. Therefore, MK-4 should play an important role for a living body, especially in brain. On the basis of these findings, we evaluated the biological action of vitamin K homologues with chemical techniques using fluorescent labeled and deuterated labeled analogues. Furthermore, we also synthesized new vitamin K analogues and evaluated biological activities such as their differentiation-inducing activity from stem cells to neuron and gene transcription through the steroid and xenobiotic receptor (SXR).

Research Products

• [Journal Article] Synthesis of Novel Vitamin K_2 Analogues with Modification at the ω-Terminal Position and their Biological Evaluation as Potent Steroid and Xenobiotic Receptor (SXR) Agonists (2011)
  • Author(s): SUHARA, Y.; WATANABE, M.; NAKAGAWA, K.; WADA, A.; ITO, M.; TAKEDA, K.; TAKAHASHI, K.; OKANO, T.
  • Journal Title: Journal of Medicinal Chemistry Volume: (In press)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Identification of UBIAD1 as a novel human menaquinone-4 biosynthetic enzyme. (2010)
  • Author(s): Nakagawa K.; Hirota Y.; Sawada N.; Yuge N.; Watanabe M.; Uchino Y.; Okuda N.; Shimomura Y.; Suhara Y.; Okano T.
  • Journal Title: Nature 468 Pages: 117-121
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Efficient synthesis and biological evaluation of demethyl geranylgeranoic acid derivatives. (2010)
  • Author(s): Wada A.; Wang F.; Suhara Y.; Yamano Y.; Okitsu T.; Nakagawa K.; Okano T.
  • Journal Title: Bioorg.Med.Chem. 18(16) Pages: 5795-806
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Structure-activity relationships in the conversion of vitamin K analogues into menaquinone-4. Substrates essential to the synthesis of menaquinone-4 in cultured human cell lines. (2010)
  • Author(s): Suhara Y.; Wada A.; Tachibana Y.; Watanabe M.; Nakamura K.; Nakagawa K.; Okano T.
  • Journal Title: Bioorg.Med.Chem. 18(9) Pages: 3116-3124
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Identification of UBIAD1 as a Novel Human Menaquinone-4 Biosynthesis Enzyme (2010)
  • Author(s): NAKAGAWA, K.; HIROTA, Y.; SAWADA, N.; YUGE, N.; WATANABE, M.; UCHINO, Y.; OKUDA, N.; SHIMOMURA, Y.; SUHARA, Y.; OKANO, T.
  • Journal Title: Nature Volume: 468 Pages: 117-122
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Efficient Synthesis and Biological Evaluation of Demethyl Geranylgeranoic Acid Derivatives (2010)
  • Author(s): WADA, A.; WANG, F.; SUHARA, Y.; YAMANO, Y; OKITSU T.; NAKAGAWA, K.; OKANO, T.
  • Journal Title: Bioorgic & Medicinal Chemistry Volume: 18 Pages: 5795-5806
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Structure-activity Relationships in the Conversion of Vitamin K Analogues into Menaquinone-4. Substrates Essential to the Synthesis of Menaquinone-4 in Cultured Human Cell Lines. (2010)
  • Author(s): SUHARA, Y.; WADA, A.; TACHIBANA, Y.; WATANABE, M.; NAKAMURA, K.; NAKAGAWA, K.; OKANO, T.
  • Journal Title: Bioorgic & Medicinal Chemistry Volume: 18 Pages: 3116-3124
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Synthesis of 2α-propoxy-1α,25-dihydroxyvitamin D_3 and comparison of its metabolism by human CYP24A1 and rat CYP24A1. (2009)
  • Author(s): Saito N.; Suhara Y.; Abe D.; Kusudo T.; Ohta M.; Yasuda K.; Sakaki T.; Honzawa S.; Fujishima T.; Kittaka A.
  • Journal Title: Bioorg.Med.Chem. 17(13) Pages: 4296-4301
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Elucidation of the mechanism producing menaquinone-4 in osteoblastic cells. (2009)
  • Author(s): Suhara Y.; Wada A.; Okano T.
  • Journal Title: Bioorg Med Chem Lett. 19(4) Pages: 1054-1057
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Elucidation of the Mechanism Producing Menaquinone-4 in Osteoblastic Cells (2009)
  • Author(s): SUHARA, Y.; WADA, A.; OKANO, T.
  • Journal Title: Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 19 Pages: 1054-1057
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Synthesis of 2α-Propoxy-1α, 25- dihydroxyvitamin D_3 and Comparison of Its Metabolism by Human CYP24A1 and Rat CYP24A1 (2009)
  • Author(s): SAITO, N.; SUHARA, Y.; ABE, D.; KUSUDO, T.; OHTA, M.; SAKAKI, T.; HONZAWA, S.; FUJISHIMA, T.; KITTAKA, A.
  • Journal Title: Bioorganic & Medicinal Chemistry 17 Pages: 4296-4301
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Synthesis and development of biologically Active fluorescent-labeled vitamin K analogues and monitoring of their subcellular distribution. (2008)
  • Author(s): Suhara Y.; Abe S.; Murakami A.; Shimomura Y.; Nakagawa K.; Kamao M.; Tsugawa N.; Okano T.
  • Journal Title: Tetrahedron 64 Pages: 8789-8796
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Design, Synthesis and Structure-activi-ty Relationship of Vitamin K_2 Analogues : Evaluation of their Biological Activities with Human Cultured Cell Lines (2008)
  • Author(s): SUHARA, Y., HIROTA, Y., NAKAGAWA, K., KAMAO, M., TSUGAWA, N., OKANO, T.
  • Journal Title: Bioorganic & Medicinal Chemistry 16(6) Pages: 3108-3117
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Conversion of Phylloquinone (Vitamin K_1) into Menaquinone-4 (Vitamin K_2) in Mice : TWO POSSIBLE ROUTE FOR MENAQUINONE-4 ACCUMULATION IN CEREBRA OF MICE (2008)
  • Author(s): OKANO, T., SHIMOMURA, Y., YAMANE, M., SUHARA, Y., KAMAO, M., SUGIURA, M., NAKAGAWA, K.
  • Journal Title: Journal of Biological Chemistry 283(17) Pages: 11270-11279
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Synthesis and Development of Biologically Active Fluorescent-labeled Vitamin K Analogues and Monitoring of their Subcellular Distribution (2008)
  • Author(s): SUHARA, Y., ABE, S., MURAKAMI, A., SHIMOMURA, Y., NAKAGAWA, K., KAMAO, M., TSUGAWA, N., OKANO, T.
  • Journal Title: Tetrahedron 64 Pages: 8789-8796
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Vitamin K Status Is Associated with Vertebral Fracture in Japanese Women (2008)
  • Author(s): TSUGAWA, N., SHIRAKI, M., SUHARA, Y., KAMAO, M., TANAKA, K., OKANO, T.
  • Journal Title: Journal of Bone and Mineral Metabolism 26(1) Pages: 79-85
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Elucidation of the Mechanism Producing Menaquinone-4 in Dsteoblastic Cells (2008)
  • Author(s): SUHARA, Y., WADA, A., OKANO, T.
  • Journal Title: Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 19 Pages: 1054-1057
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 化学的アプローチによるビタミンKの生理作用の解析と生理活性物質への応用
  • Author(s): 須原義智、和田昭盛、中川公恵、鎌尾まや、津川尚子、岡野登志夫
  • Journal Title: ビタミン (印刷中)
  • NAID: 110008686087
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Synthesis of new vitamin K analogues as steroid and xenobiotic receptor (SXR) agonists : Insight into the biological role of the side chain part of vitamin K.
  • Author(s): Suhara Y.; Watanabe M.; Motoyoshi S.; Nakagawa K.; Wada A.; Takeda K.; Takahashi K.; Tokiwa H.; Okano T.
  • Journal Title: J.Med.Chem. (in press)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Synthesis of novel vitamin K_2 analogues with modification at the ω-terminal position and their biological evaluation as potent steroid and xenobiotic receptor (SXR) agonists.
  • Author(s): Suhara Y.; Watanabe M.; Nakagawa K.; Wada A.; Ito Y.; Takeda K.; Takahashi K.; Okano T.
  • Journal Title: J.Med.Chem. (in press)
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 側鎖末端に官能基を有する新規ビタミンK誘導体の合成と核内受容体SXRを介した転写活性の検討 (2011)
  • Author(s): 須原義智、渡辺雅人、的場瞳、手塚量太、古川南、伊藤陽一、中川公恵、和田昭盛、武田収功、高橋和彦、岡野登志夫
  • Organizer: 日本薬学会131年会
  • Place of Presentation: 静岡
  • Year and Date: 2011-03-31
• [Presentation] 側鎖末端に官能基を有する新規ビタミンK誘導体の合成と核内受容体SXRを介した転写活性の検討 (2011)
  • Author(s): 須原義智, 渡辺雅人, 的場瞳, 手塚量太, 古川南, 伊藤陽一, 中川公恵, 和田昭盛, 武田収功, 高橋和彦, 岡野登志夫
  • Organizer: 日本薬学会第131年会
  • Place of Presentation: 静岡市・グランシップ(静岡県コンベンションアーツセンター)
  • Year and Date: 2011-03-28
• [Presentation] 新規ビタミンK誘導体の核内受容体SXRを介した転写活性の検討 (2010)
  • Author(s): 須原義智、渡辺雅人、元吉沙也加、中川公恵、和田昭盛、常盤広明、岡野登志夫
  • Organizer: 第29回メディシナルケミストリーシンポジウム
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2010-11-17
• [Presentation] 新規ビタミンK誘導体の核内受容体SXRを介した転写活性の検討 (2010)
  • Author(s): 須原義智, 渡辺雅人, 元吉沙也加, 中川公恵, 和田昭盛, 常盤広明, 岡野登志夫
  • Organizer: 第29回 メディシナルケミストリーシンポジウム
  • Place of Presentation: 京都市・京都テルサ
  • Year and Date: 2010-11-17
• [Presentation] β-アミノ酸から構築する人工コラーゲンの創製 (2010)
  • Author(s): 須原義智、武田収功、白木洋、高橋和彦
  • Organizer: 第36回反応と合成の進歩シンポジウム-ライフサイエンスを志向した理論、反応および合成-
  • Place of Presentation: 名古屋
  • Year and Date: 2010-11-01
• [Presentation] β-アミノ酸から構築する人工コラーゲンの創製 (2010)
  • Author(s): 須原義智, 武田収功, 白木洋, 高橋和彦
  • Organizer: 第36回反応と合成の進歩シンポジウム-ライフサイエンスを志向した理論、反応および合成-
  • Place of Presentation: 名古屋市・ウインクあいち(愛知県産業労働センター)
  • Year and Date: 2010-11-01
• [Presentation] 核内受容体SXRに作用する新規ビタミンK誘導体の合成と活性評価 (2010)
  • Author(s): 須原義智、渡辺雅人、中川公恵、和田昭盛、岡野登志夫
  • Organizer: 第54回日本薬学会支部大会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2010-10-02
• [Presentation] 核内受容体SXRに作用する新規ビタミンK誘導体の合成と活性評価 (2010)
  • Author(s): 須原義智, 渡辺雅人, 中川公恵, 和田昭盛, 岡野登志夫
  • Organizer: 第54回日本薬学会関東支部会
  • Place of Presentation: 東京都・東京薬科大学
  • Year and Date: 2010-10-02
• [Presentation] 化学的アプローチによるビタミンKの生理作用の解析と新規生理活性物質への応用 (2010)
  • Author(s): 須原義智、中川公恵、和田昭盛、武田収功、高橋和彦、岡野登志夫
  • Organizer: 第52回天然有機化合物討論会
  • Place of Presentation: 静岡
  • Year and Date: 2010-09-29
• [Presentation] 化学的アプローチによるビタミンKの生理作用の解析と新規生理活性物質への応用 (2010)
  • Author(s): 須原義智, 中川公恵, 和田昭盛, 武田収功, 高橋和彦, 岡野登志夫
  • Organizer: 第52回天然有機化合物討論会
  • Place of Presentation: 静岡市・グランシップ(静岡県コンベンションアーツセンター)
  • Year and Date: 2010-09-29
• [Presentation] 新規ビタミンK誘導体による核内受容体SXRを介した転写活性の検討 (2010)
  • Author(s): 須原義智、渡辺雅人、中川公恵、和田昭盛、高橋和彦、岡野登志夫
  • Organizer: 日本ビタミン学会第62回大会
  • Place of Presentation: 盛岡
  • Year and Date: 2010-06-11
• [Presentation] 新規ビタミンK誘導体による核内受容体SXRを介した転写活性の検討 (2010)
  • Author(s): 須原義智, 渡辺雅人, 中川公恵, 和田昭盛, 高橋和彦, 岡野登志夫
  • Organizer: 日本ビタミン学会第62回大会
  • Place of Presentation: 盛岡市・アイーナ(岩手県民情報交流センター)
  • Year and Date: 2010-06-11
• [Presentation] 骨芽細胞におけるMenaquinone-4(MK-4)の生合成に対するBisphosphonateおよびStatinの相互作用の解析 (2010)
  • Author(s): 中川公恵, 奥田直子, 須原義智, 岡野登志夫
  • Organizer: 日本薬学会第130年会
  • Place of Presentation: 岡山・岡山大学
  • Year and Date: 2010-03-30
• [Presentation] 新規環境変異原物質Dinitrofluoranthene類の変異原活性 (2010)
  • Author(s): 伊藤陽一, 須原義智, 長田博, 高橋和彦
  • Organizer: 日本薬学会第130年会
  • Place of Presentation: 岡山・岡山大学
  • Year and Date: 2010-03-30
• [Presentation] 再生医療を指向したβ-アミノ酸から構築する人工コラーゲンの創製 (2010)
  • Author(s): 須原義智、武田収功、白木洋、高橋和彦
  • Organizer: 日本薬学会第130年会
  • Place of Presentation: 岡山
  • Year and Date: 2010-03-28
• [Presentation] 再生医療を指向したβ-アミノ酸から構築する人工コラーゲンの創製 (2010)
  • Author(s): 須原義智, 武田収功, 白木洋, 高橋和彦
  • Organizer: 日本薬学会第130年会
  • Place of Presentation: 岡山・岡山大学
  • Year and Date: 2010-03-28
• [Presentation] 化学的アプローチによるビタミンKの生理的役割の解明 (2010)
  • Author(s): 須原義智
  • Organizer: 第327回脂溶性ビタミン総合研究委員会
  • Place of Presentation: 東京・日本大学医学部第一臨床講堂
  • Year and Date: 2010-03-05
• [Presentation] 高齢者のビタミンK不足マーカーおよび臨床骨折予測因子としての血清中低カルボキシル化オステオカルシン測定の意義 (2010)
  • Author(s): 津川尚子, 白木正孝, 鎌尾まや, 須原義智, 岡野登志夫
  • Organizer: 第13回Vitamin K & Aging研究会
  • Place of Presentation: 東京・経団連会館 国際会議場
  • Year and Date: 2010-02-20
• [Presentation] ビタミンKの脳神経細胞分化に対する作用 (2010)
  • Author(s): 中川公恵, 木村州作, 山根真紀子, 須原義智, 岡野登志夫
  • Organizer: 第13回Vitamin K & Aging研究会
  • Place of Presentation: 東京・経団連会館 国際会議場
  • Year and Date: 2010-02-20
• [Presentation] ヒト骨芽細胞におけるMenaquinone-4生合成に対するキノン還元酵素の関与 (2009)
  • Author(s): 弓削直人, 中川公恵, 澤田夏美, 須原義智, 岡野登志夫
  • Organizer: 日本ビタミン学会第61回大会
  • Place of Presentation: 京都府・京都学園大学
  • Year and Date: 2009-04-25
• [Presentation] ヒト骨芽細胞におけるメナキノン-4生合成に対するメバロン酸代謝経路阻害剤の影響 (2009)
  • Author(s): 奥田直子, 中川公恵, 須原義智, 岡野登志夫
  • Organizer: 日本ビタミン学会第61回大会
  • Place of Presentation: 京都府・京都学園大学
  • Year and Date: 2009-04-25
• [Presentation] Menaquinone-4(MK-4)の軟骨細胞分化に対する作用 (2009)
  • Author(s): 中川公恵, 奥田直子, 須原義智, 岡野登志夫
  • Organizer: 日本ビタミン学会第61回大会
  • Place of Presentation: 京都府・京都学園大学
  • Year and Date: 2009-04-25
• [Presentation] 曲率解析法を応用したビタミンK栄養の評価法の開発 (2009)
  • Author(s): 津川尚子, 小池さやか, 土井綾子, 高瀬友貴, 峯上卓也, 鎌尾まや, 須原義智, 上西一弘, 石田裕美, 岡野登志夫
  • Organizer: 日本ビタミン学会第61回大会
  • Place of Presentation: 京都府・京都学園大学
  • Year and Date: 2009-04-25
• [Presentation] メナキノン-4への変換に関するビタミンK誘導体の構造活性相関の検討 (2009)
  • Author(s): 須原義智、和田昭盛、中村佳奈恵、渡辺雅人、岡野登志夫
  • Organizer: 日本薬学会第129年会
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2009-03-26
• [Presentation] メナキノン-4への変換に関するビタミンK誘導体の構造活性相関の検討 (2009)
  • Author(s): 須原義智, 和田昭盛, 中村佳奈恵, 渡辺雅人, 岡野登志夫
  • Organizer: 日本薬学会第128年会
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2009-03-26
• [Presentation] 沖縄・兵庫・札幌の3地域における血中ビタミンD濃度調査 (2009)
  • Author(s): 鎌尾まや, 津川尚子, 須原義智, 宮内章光, 越山裕行, 中村嘉夫, 真尾泰生, 原国政裕, 上西一弘, 田中清, 岡野登志夫
  • Organizer: 日本薬学会第128年会
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2009-03-26
• [Presentation] 曲率解析法を用いた新規ビタミンK栄養評価法の開発 (2009)
  • Author(s): 津川尚子, 小池さやか, 土井綾子, 高瀬友貴, 峯上卓也, 鎌尾まや, 須原義智, 上西一弘, 石田裕美, 岡野登志夫
  • Organizer: 日本薬学会第128年会
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2009-03-26
• [Presentation] 骨におけるMenaquinone-4 (MK-4)の生合成に対するBisphosphonateおよびStatinの影響 (2009)
  • Author(s): 中川公恵, 奥田直子, 弓削直人, 澤田夏美, 須原義智, 岡野登志夫
  • Organizer: 第12回ビタミンK & Aging研究会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2009-02-14
• [Presentation] 微分解析法を用いたビタミンD必要量の評価 (2008)
  • Author(s): 津川尚子, 高瀬友貴, 峯上卓也, 小池さやか, 土井綾子, 鎌尾まや, 須原義智, 上西一弘, 石田裕美, 岡野登志夫
  • Organizer: 第10回日本骨粗鬆症学会(骨ドック・検診分科会)
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 2008-10-31
• [Presentation] 重水素標識化合物を用いたメナキノン-4の生合成反応機構の解析 (2008)
  • Author(s): 須原義智, 中川公恵, 鎌尾まや, 津川尚子, 岡野登志夫
  • Organizer: 第58回日本薬学会近畿支部総会・大会
  • Place of Presentation: 神戸
  • Year and Date: 2008-10-25
• [Presentation] 脳および骨はMenaquinone-4を合成する (2008)
  • Author(s): 中川公恵, 下村祐加, 廣田佳久, 須原義智, 岡野登志夫
  • Organizer: 第23回日本骨代謝学会学術集会
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 2008-10-20
• [Presentation] 脳内ビタミンKの由来について (2008)
  • Author(s): 岡野登志夫, 中川公恵, 須原義智
  • Organizer: 脂溶性ビタミ総合研究委員会第319回会議
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2008-10-14
• [Presentation] Conversion of Vitamin K Analogues to Menaquinone-4 in Osteoblastic Cells (2008)
  • Author(s): SUHARA, Y., KAMAO, M., NAKAGAWA, K., TSUGAWA, N., OKANO, T.
  • Organizer: 30^<th> Annual Meeting of the American Society for Bone and Mineral Research
  • Place of Presentation: Montreol
  • Year and Date: 2008-09-14
• [Presentation] 重水素化ゲラニルゲラニルニリン酸を用いたメナキノン-4の生合成反応機構の解明 (2008)
  • Author(s): 須原義智, 廣田件久, 中川公恵, 鎌尾まや, 津川尚子, 岡野登志夫
  • Organizer: 日本ビタミン学会第60回夫会
  • Place of Presentation: 仙台
  • Year and Date: 2008-06-13
• [Presentation] 骨におけるMenaquinone-4の生合成 (2008)
  • Author(s): 中川公恵, 廣田佳久, 須原義智, 岡野登志夫
  • Organizer: 日本ビタミン学会第60回大会
  • Place of Presentation: 仙台
  • Year and Date: 2008-06-13
• [Book] 骨の健康と栄養科学大事典 (2009)
  • Author(s): 森論史、江澤郁子、廣田孝子、鈴木隆雄、岡野登志夫、須原義智, 他
  • Publisher: 西村書店
• [Book] 骨の健康と栄養科学大事典 (2009)
  • Author(s): 須原義智, 他
  • Total Pages: 501
  • Publisher: 西松書店
• [Remarks] ホームページ等
  • URL: http://www.hamayaku.jp/teacher/te_65.html
• [Remarks]
  • URL: http://www.hamayaku.jp/teacher/te_65.html