Molecular mechanism for interaction of major cannabinoids with enzyme system

• Project/Area Number: 20590127
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Research Field: Environmental pharmacy
• Research Institution: Hokuriku University
• Principal Investigator: WATANABE Kazuhito Hokuriku University, 薬学部, 教授 (30113038)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): YAMAORI Satoshi 北陸大学, 薬学部, 助教 (40360218)
• Co-Investigator(Renkei-kenkyūsha): TATEDA Shuso 第一薬科大学, 講師 (00460379)
• Project Period (FY): 2008 – 2010
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2010)
• Budget Amount: ¥4,810,000 (Direct Cost: ¥3,700,000、Indirect Cost: ¥1,110,000); Fiscal Year 2010: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000); Fiscal Year 2009: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000); Fiscal Year 2008: ¥2,600,000 (Direct Cost: ¥2,000,000、Indirect Cost: ¥600,000)
• Keywords: カンナビノイド / シトクロムP450 / COX / LOX / 酵素阻害 / 酵素誘導 / 細胞毒性 / 構造活性相関 / グルクロン酸抱合

Research Abstract

Metabolic interaction and cell toxicity of major constituents of marijuana were studied and the following points were clarified. (1) Major CYP enzymes involved in the metabolism THC with mouse brain microsomes. (2) Major CYP enzymes involed in the metabolism of cannabidiol with human liver microsomes. (3) Inhibitory and inductive effects of major cannabinoids on human liver CYP enzymes. (4) Mechanisms of THC to induce cell toxicity (J774-1 cells) and stimulation of cell proliferation (MCF-7 cells). (5) Selective inhibition of cyclooxygenase-2 by cannabidiolic acid ; selective inhibition of 5-lipoxygenase by CBD-dimethylether ; Potent inhibition of 15-lipoxygenase by tetrahydrocannabinol and its major urinary metabolite.

Research Products

• [Journal Article] Potent inhibition of human cytochrome P450 3A isoforms by cannabidiol : role of phenolic hydroxyl groups in the resorcinol moiety (2011)
  • Author(s): Satoshi Yamaori, Juri Ebisawa, Yoshimi Okushima, Ikuo Yamamoto, Kazuhito Watanabe
  • Journal Title: Life Sci. 88 Pages: 730-736
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Δ 9-Tetrahydrocannabinol and its major metabolite Δ 9-tetrahydrocannabinol-11-oic acid as 15-lipoxygenase inhibitors (2011)
  • Author(s): Shuso Takeda, Rongrong Jiang, Hironori Aramaki, Masumi Imoto, Akihisa Toda, Reiko Eyanagi, Toshiaki Amamoto, Ikuo Yamamoto, Kazuhito Watanabe
  • Journal Title: J.Pharm.Sci. 100 Pages: 1206-1211
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Possible involvement of Cyp3a enzymes in the metabolism of tetrahydrocannabinols by mouse brain microsomes (2011)
  • Author(s): Kazuhito Watanabe, Mai Fujinami, Satoshi Yamaori, Ikuo Yamamoto
  • Journal Title: Foren.Toxicol. 29 Pages: 56-60
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Possible involvement of Cyp3a enzymes in the metabolism of tetrahydrocannabinols by mouse brain microsomes (2011)
  • Author(s): K.Watanabe
  • Journal Title: Foren.Toxicol. Volume: 29 Pages: 56-60
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Δ9-Tetrahydrocannabinol and its major metabolite Δ9-tetrahydrocannabinol-11-oic acid as 15-lipoxygenase inhibitors (2011)
  • Author(s): S.Takeda
  • Journal Title: J.Pharm.Sci. Volume: 100 Pages: 1206-1211
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Potent inhibition of human cytochrome P450 3A isoforms by cannabidiol : role of phenolic hydroxyl groups in the resorcinol moiety (2011)
  • Author(s): S.Yamaori
  • Journal Title: Life Sci. Volume: 88 Pages: 730-736
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Characterization of major phytocannabinoids, cannabidiol and cannabianol, as isoformselective and potent inhibitors of human CYP1 enzymes (2010)
  • Author(s): Satoshi Yamaori, Mika Kushihara, Ikuo Yamamoto, Kazuhito Watanabe
  • Journal Title: Biochem.Pharmacol. 79 Pages: 1691-1698
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Characterization of major phytocannabinoids, cannabidiol and cannabianol, as isoform-selective and potent inhibitors of human CYP1 enzymes (2010)
  • Author(s): S.Yamaori
  • Journal Title: Biochem. Pharmacol. Volume: 79 Pages: 1691-1698
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Cannabidiol-2',6' -dimethyl ether, a cannabidiol derivative, is a highly potent and selective 15-lipoxygenase inhibitor (2009)
  • Author(s): Shuso Takeda, Noriyuki Usami, Ikuo Yamamoto, Kazuhito Watanabe
  • Journal Title: Drug Metab.Dispos. 37 Pages: 1733-1737
• [Journal Article] Modulation of Δ9-tetrahydrocannabinol-induced MCF-7 breast cancer cell growth by cyclooxygenase and aromatase (2009)
  • Author(s): Shuso Takeda, Ikuo Yamamoto, Kazuito Watanabe
  • Journal Title: Toxicology 259 Pages: 25-32
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Mokulation of Δ^9-tetrahydrocannabinol-induced MCF-7 breast cancer cell growth by cyclooxygenase and aromatase (2009)
  • Author(s): S.Takeda
  • Journal Title: Toxicology 259 Pages: 25-32
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Cannabidiol-2',6'-dimethyl ether, a cannabidiol derivative is a highly potent and selective 15-lipoxygenase inhibitor (2009)
  • Author(s): S.Takeda
  • Journal Title: Drug Metab. Dispos. 37 Pages: 1733-1737
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 大麻文化科学考(その20)第20章大麻に関する諸外国の法規制 (2009)
  • Author(s): 渡辺和人
  • Journal Title: 北陸大学紀要 33 Pages: 1-9
• [Journal Article] Δ9-Tetrahydrocannabinol enhances MCF-7 cell proliferation via cannabinoid receptorindependent signaling (2008)
  • Author(s): Shuso Takeda, Satoshi Yamaori, Erina Motoya, Tamihide Matsunaga, Toshiyuki Kimura, Ikuo Yamamoto, Kazuhito Watanabe
  • Journal Title: Toxicology 245 Pages: 141-146
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Generation of reactive oxygen species during mouse hepatic microsomal metabolism of cannabidiol and cannabidiol hydoxyquinone (2008)
  • Author(s): Noriyuki Usami, Ikuo Yamamoto, Kazuhito Watanabe
  • Journal Title: Life Sci. 83 Pages: 717-724
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Cannabidiolic acid as a selective cyclooxygenase-2 inhibitory component in cannabis (2008)
  • Author(s): Shuso Takeda, Koichiro Misawa, Ikuo Yamamoto, Kazuhito Watanabe
  • Journal Title: Drug Metab.Dispos. 36 Pages: 1917-1921
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Cannabidiolic acid as a selective cyclooxygenase-2 inhibitory component in cannabis (2008)
  • Author(s): S. Takeda
  • Journal Title: Drug Metab. Dispos. 36 Pages: 1917-1921
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Δ^9-Tetrahydrocannabinol enhances MCF-7 cell proliferationvia cannabinoid receptor-independent signaling (2008)
  • Author(s): S. Takeda
  • Journal Title: Toxicology 245 Pages: 141-146
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Generation of reactive oxygen species during mouse hepatic microsomal metabolism of cannabidiol and cannabidiol hydoxyquinone (2008)
  • Author(s): N. Usami
  • Journal Title: Life Sci. 83 Pages: 717-724
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 大麻文化科学考(その19)第19章カンナビノイド生合成経路一再考 (2008)
  • Author(s): 渡辺 和人
  • Journal Title: 北陸大学紀要 32 Pages: 1-11
• [Presentation] 大麻主成分カンナビノイドのヒト肝薬物代謝酵素シトクロムP450に対する阻害作用 (2011)
  • Author(s): 山折大
  • Organizer: 日本薬学会第131年会
  • Place of Presentation: 静岡市、ツインメッセ静岡
  • Year and Date: 2011-03-30
• [Presentation] 大麻主成分カンナビジオールによるマウス肝シトクロムP450の発現誘導 (2011)
  • Author(s): 蒋融融
  • Organizer: 日本薬学会第131年会
  • Place of Presentation: 静岡市、ツインメッセ静岡
  • Year and Date: 2011-03-30
• [Presentation] 大麻吸煙成分のニコチン代謝酵素CYP2A6およびCYP2B6に対する影響 (2010)
  • Author(s): 前田千佳子
  • Organizer: 日本薬学会北陸支部第122回例会
  • Place of Presentation: 金沢市、北陸大学
  • Year and Date: 2010-11-22
• [Presentation] 大麻吸煙成分のニコチン代謝酵素CYP2A6 およびCYP2B6に対する影響 (2010)
  • Author(s): 前田千佳子
  • Organizer: 日本薬学会北陸支部第122回例会
  • Place of Presentation: 金沢市、北陸大学
  • Year and Date: 2010-11-21
• [Presentation] 大麻非幻覚成分カンナビジオールによるヒトCYP1A1活性阻害の機構解析 (2010)
  • Author(s): 奥島祥美
  • Organizer: 日本薬学会北陸支部第122回例会
  • Place of Presentation: 金沢市、北陸大学
  • Year and Date: 2010-11-21
• [Presentation] 大麻主成分カンナビジオールによるCYP2D6の阻害と機構解析 (2010)
  • Author(s): 岡本泰佳
  • Organizer: 日本薬学会北陸支部第122回例会
  • Place of Presentation: 金沢市、北陸大学
  • Year and Date: 2010-11-21
• [Presentation] 大麻非幻覚成分カンナビジオールによるヒトCYP3Aの可逆的阻害 (2010)
  • Author(s): 山折大
  • Organizer: 日本薬物動態学会第25回年会
  • Place of Presentation: 大宮市、大宮ソニックシティ
  • Year and Date: 2010-10-07
• [Presentation] CYP1A1のカンナビジオールによる阻害効果に構造上必要なもの (2010)
  • Author(s): 奥島祥美
  • Organizer: 日本薬物動態学会第25回年会
  • Place of Presentation: 大宮市、大宮ソニックシティ
  • Year and Date: 2010-10-07
• [Presentation] CYP2A6およびCYP2B6における主要カンナビノイドの阻害効果 (2010)
  • Author(s): 前田千佳子
  • Organizer: 日本薬物動態学会第25回年会
  • Place of Presentation: 大宮市、大宮ソニックシティ
  • Year and Date: 2010-10-07
• [Presentation] 大麻主成分カンナビジオールによるCYP2D6 阻害におけるレゾルシン構造とペンチル側鎖の役割 (2010)
  • Author(s): 岡本泰佳
  • Organizer: 日本法中毒学会第29年会
  • Place of Presentation: 東京都、日本医科大学
  • Year and Date: 2010-07-24
• [Presentation] 大麻主成分カンナビジオールによるCYP2D6阻害におけるレゾルシン構造とペンチル側鎖の役割 (2010)
  • Author(s): 岡本泰佳
  • Organizer: 日本法中毒学会第29年会
  • Place of Presentation: 東京都、日本医科大学
  • Year and Date: 2010-07-24
• [Presentation] カンナビジオールのヒト肝ミクロソームによる主代謝物生成に関与するシトクロムP450分子種 (2010)
  • Author(s): 蒋融融
  • Organizer: 日本薬学会第130年会
  • Place of Presentation: 岡山市、桃太郎アリーナ
  • Year and Date: 2010-03-30
• [Presentation] 15-リポキシゲナーゼ阻害作用を示す大麻主成分delta-9-THCとその代謝物 (2010)
  • Author(s): 竹田修三
  • Organizer: 日本薬学会第130年会
  • Place of Presentation: 岡山市、桃太郎アリーナ
  • Year and Date: 2010-03-30
• [Presentation] カンナビジオールのヒト肝ミクロソームによる主代謝物生成に関与するシトクロムP450分子種 (2010)
  • Author(s): 蒋融融
  • Organizer: 日本薬学会第130年会
  • Place of Presentation: 桃太郎アリーナ(岡山市)
  • Year and Date: 2010-03-30
• [Presentation] CYP19によるステロイド代謝に及ぼす大麻主成分(THC、CBD、CBN)の影響(その2) (2010)
  • Author(s): 井本真澄
  • Organizer: 日本薬学会第130年会
  • Place of Presentation: 桃太郎アリーナ(岡山市)
  • Year and Date: 2010-03-30
• [Presentation] 15-リポキシゲナーゼ阻害作用を示す大麻主成分delta-9-THCとその代謝物 (2010)
  • Author(s): 竹田修三
  • Organizer: 日本薬学会第130年会
  • Place of Presentation: 桃太郎アリーナ(岡山市)
  • Year and Date: 2010-03-29
• [Presentation] 動脈硬化症予防を目指した新規バイオプローブの開発:悪玉コレステロール生成酵素阻害に基づくアプローチ (2009)
  • Author(s): 竹田修三
  • Organizer: 第8回次世代を担う若手ファーマ・バイオフォーラム2009
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場(名古屋市)
  • Year and Date: 2009-11-15
• [Presentation] Cannabidiol-2', 6'-dimethylether, a potent and selective inhibitor for oxidized low-density lipoprotein-producing enzyme (2009)
  • Author(s): 竹田修三
  • Organizer: 第3回次世代を担う若手医療薬科学シンポジウム
  • Place of Presentation: 福岡市
  • Year and Date: 2009-11-14
• [Presentation] 大麻主成分カンナビジオールのヒト肝ミクロソームによる代謝反応に関与するシトクロムP450分子種 (2009)
  • Author(s): 蒋融融
  • Organizer: フォーラム2009、衛生薬学・環境トキシコロジー
  • Place of Presentation: 宜野湾市、沖縄コンベンションセンター
  • Year and Date: 2009-11-05
• [Presentation] 大麻非幻覚成分カンナビジオールによるヒトCYP1A 発現誘導 (2009)
  • Author(s): 衣笠裕香
  • Organizer: フォーラム2009、衛生薬学・環境トキシコロジー
  • Place of Presentation: 宜野湾市、沖縄コンベンションセンター
  • Year and Date: 2009-11-05
• [Presentation] 大麻非幻覚成分カンナビジオールのCYP2D6阻害機構 (2009)
  • Author(s): 岡本泰佳
  • Organizer: フォーラム2009、衛生薬学・環境トキシコロジー
  • Place of Presentation: 宜野湾市、沖縄コンベンションセンター
  • Year and Date: 2009-11-05
• [Presentation] 大麻主成分によるCYP2A6の阻害作用 (2009)
  • Author(s): 前田千佳子
  • Organizer: フォーラム2009、衛生薬学・環境トキシコロジー
  • Place of Presentation: 宜野湾市、沖縄コンベンションセンター
  • Year and Date: 2009-11-05
• [Presentation] 大麻主成分によるCYP2A6の阻害作用 (2009)
  • Author(s): 前田千佳子
  • Organizer: フォーラム2009 衛生薬学・環境トキシコロジー
  • Place of Presentation: 沖縄コンベンションセンター(宜野湾市)
  • Year and Date: 2009-11-05
• [Presentation] 大麻非幻覚成分カンナビジオールのCYP2D6阻害機構 (2009)
  • Author(s): 岡本泰佳
  • Organizer: フォーラム2009 衛生薬学・環境トキシコロジー
  • Place of Presentation: 沖縄コンベンションセンター(宜野湾市)
  • Year and Date: 2009-11-05
• [Presentation] 大麻非幻覚成分カンナビジオールによるヒトCYP1A発現誘導 (2009)
  • Author(s): 衣笠裕香
  • Organizer: フォーラム2009 衛生薬学・環境トキシコロジー
  • Place of Presentation: 沖縄コンベンションセンター(宜野湾市)
  • Year and Date: 2009-11-05
• [Presentation] 大麻主成分カンナビジオールのヒト肝ミクロソームによる代謝反応に関与するシトクロムP450分子種 (2009)
  • Author(s): 蒋融融
  • Organizer: フォーラム2009 衛生薬学・環境トキシコロジー
  • Place of Presentation: 沖縄コンベンションセンター(宜野湾市)
  • Year and Date: 2009-11-05
• [Presentation] 大麻主成分テトラヒドロカンナビノールによるプロポフォールの鎮静・催眠増強作用メカニズム (2009)
  • Author(s): 木村敏行
  • Organizer: フォーラム2009 衛生薬学・環境トキシコロジー
  • Place of Presentation: 沖縄コンベンションセンター(宜野湾市)
  • Year and Date: 2009-11-05
• [Presentation] 脳ミクロソームCYPによるテトラヒドロカンナビノールヒトの代謝 (2009)
  • Author(s): 藤波舞
  • Organizer: 日本法中毒学会第28年会
  • Place of Presentation: 金沢市、北陸大学アネックスファーム
  • Year and Date: 2009-06-13
• [Presentation] 脳ミクロソームCYPによるテトラヒドロカンナビノールの代謝 (2009)
  • Author(s): 渡辺和人
  • Organizer: 日本法中毒学会第28年会
  • Place of Presentation: 北陸大学薬学部(金沢市)
  • Year and Date: 2009-06-12
• [Presentation] ヒトCYP19による主要大麻成分の代謝 (2009)
  • Author(s): 宇佐見則行
  • Organizer: 日本法中毒学会第28年会
  • Place of Presentation: 北陸大学薬学部(金沢市)
  • Year and Date: 2009-06-12
• [Presentation] 11-ヒドロキシ-Δ8-テトラヒドロカンナビノールのCYP2C9による代謝反応における重水素同位体効果および立体選択性 (2009)
  • Author(s): 中原亨
  • Organizer: 日本薬学会第129年会
  • Place of Presentation: 京都市、京都国際会議場
  • Year and Date: 2009-03-27
• [Presentation] カンナビジオール誘導体、カンナビジオール-2',6'-ジメチルエーテル:選択的かつ強力な15-リポキシゲナーゼ阻害剤 (2009)
  • Author(s): 竹田修三
  • Organizer: 日本薬学会第129年会
  • Place of Presentation: 京都市、京都国際会議場
  • Year and Date: 2009-03-27
• [Presentation] カンナビジオール誘導体、2', 6'-ジメトキシーカンナビジオール : 選択的かつ強力な15-リポキシゲナーゼ阻害剤 (2009)
  • Author(s): 竹田 修三
  • Organizer: 日本薬学会第129年会
  • Place of Presentation: 京都市、京都国際会議場
  • Year and Date: 2009-03-27
• [Presentation] 11-ヒドロキシーΔ^8-テトラヒドロカンナビノールのCYP2C9による代謝反応における重水素同位体効果および立体選択性 (2009)
  • Author(s): 中原 亨
  • Organizer: 日本薬学会第129年会
  • Place of Presentation: 京都市、京都国際会議場
  • Year and Date: 2009-03-27
• [Presentation] Δ9-テトラヒドロカンナビノールによるMCF-7細胞増殖の細胞内エストロジェン産生系による調節 (2008)
  • Author(s): 竹田修三
  • Organizer: フォーラム2008、衛生薬学・環境トキシコロジー
  • Place of Presentation: 熊本
  • Year and Date: 2008-10-17
• [Presentation] Δ^9-テトラヒドロカンナビノールによるMCF-7細胞増殖の細胞内エストロジェン産生系による調節 (2008)
  • Author(s): 竹田 修三
  • Organizer: フォーラム2008、衛生薬学・環境トキシコロジー
  • Place of Presentation: 熊本市、熊本市民会館
  • Year and Date: 2008-10-17
• [Presentation] 日向夏のCaco-2細胞におけるエステラーゼ活性の阻害作用 (2008)
  • Author(s): 井本 真澄
  • Organizer: フォーラム2008、衛生薬学・環境トキシコロジー
  • Place of Presentation: 熊本市、熊本市民会館
  • Year and Date: 2008-10-17
• [Presentation] Δ9-テトラヒドロカンナビノール、カンナビジオールおよびカンナビノールによるヒトCYP1 酵素の代謝依存的阻害の解析 (2008)
  • Author(s): 山折大
  • Organizer: 日本法中毒学会第27年会
  • Place of Presentation: 東京都、昭和大学上条講堂
  • Year and Date: 2008-06-13
• [Presentation] カンナビジオール酸、大麻草中の選択的シクロオキシゲナーゼ-2活性阻害成分 (2008)
  • Author(s): 竹田修三
  • Organizer: 日本法中毒学会第27年会
  • Place of Presentation: 東京都、昭和大学上条講堂
  • Year and Date: 2008-06-13
• [Presentation] △^9-テトラヒドロカンナビノール, カンナビジオール及びカンナビノールによるヒトCYP1酵素の代謝依存的阻害の解析 (2008)
  • Author(s): 山折 大
  • Organizer: 日本法中毒学会第27年会
  • Place of Presentation: 東京都、昭和大学上条講堂
  • Year and Date: 2008-06-13
• [Presentation] カンナビジオール酸, 大麻草中の選択的シクロオキシゲナーゼ-2活性阻害成分 (2008)
  • Author(s): 竹田 修三
  • Organizer: 日本法中毒学会第27年会
  • Place of Presentation: 東京都、昭和大学上条講堂
  • Year and Date: 2008-06-13
• [Presentation] エステル型薬毒物の加水分解反応に及ぼすアルコール体の影響 (2008)
  • Author(s): 井本 真澄
  • Organizer: 日本法中毒学会第27年会
  • Place of Presentation: 東京都、昭和大学上条講堂
  • Year and Date: 2008-06-13
• [Presentation] 分子モデリングによるカンナビノイドとヒトCYP分子種の相互作用解析、分子モデリングによるカンナビノイドとヒトCYP分子種の相互作用解析 (2008)
  • Author(s): 増田和文
  • Organizer: モレキュラー・キラリティー2008
  • Place of Presentation: 岡山市、岡山大学創立50周年記念館
  • Year and Date: 2008-05-22
• [Presentation] 分子モデリングによるカンナビノイドとヒトCYP分子種の相互作用解析 (2008)
  • Author(s): 増田 和文
  • Organizer: モレキュラー・キラリティー2008
  • Place of Presentation: 岡山市、岡山大学創立50周年記念館
  • Year and Date: 2008-05-22
• [Presentation] Selectivity of major cannabinoids toward inhibition of human CYP3A isoforms (2008)
  • Author(s): Satoshi Yamaori
  • Organizer: MDO2008
  • Place of Presentation: サラトガスプリングス U.S.A.
• [Presentation] Action mechanism of Δ^9-tetrahydrocannabinol to potentiate barbiturate- or benzodiazepine-induced sleep in mice (2008)
  • Author(s): T. Kimura
  • Organizer: ICRS2008
  • Place of Presentation: Aviemore, Scotland
• [Presentation] Selectivity of major cannabinoids toward inhibition of human CYP3A isoforms (2008)
  • Author(s): S. Yamaori
  • Organizer: MDO2008
  • Place of Presentation: Saratoga Springs, U.S.A.
• [Remarks] ホームページ等