ストレスキナーゼp38MAPKを介した抗癌剤耐性機構の解析と癌治療への応用

• Project/Area Number: 20590801
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Research Field: Gastroenterology
• Research Institution: Asahikawa Medical College
• Principal Investigator: 丹野 誠志 Asahikawa Medical College, 医学部, 准教授 (30333686)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 奥村 利勝 旭川医科大学, 医学部, 教授 (60281903)
• Project Period (FY): 2008 – 2010
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2010)
• Budget Amount: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2010: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000); Fiscal Year 2009: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000); Fiscal Year 2008: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
• Keywords: 消化器癌 / 膵癌 / p38MAPK / 抗癌剤 / ゲムシタビン / 抗癌剤耐性 / アポトーシス / EGFレセプター

Research Abstract

ストレスキナーゼp38MAPKは種々の細胞外ストレスによって活性化され、細胞生存やアポトーシスに関わるシグナル経路を細胞依存性に制御する。申請者は、消化器癌の中で最も難治癌で予後不良の膵癌と、その膵癌に対して唯一有効性の証明されている抗癌剤ゲムシタビン(GEM)に注目し、p38MAPKがGEMによって強く活性化され、膵癌細胞の細胞死誘導に重要な役割を担うことを報告してきた。膵癌は抗癌剤に低感受性で容易に耐性を獲得することが臨床的に知られており、申請者はこのような膵癌の抗癌剤抵抗性に関わるメカニズムとして、ストレス応答シグナル伝達経路が重要な役割を担うのではないかと推測している。申請者はGEM耐性誘導株を膵癌細胞で作成し、親株に比べてp38MAPK活性の低下が見られること、非チロシン型キナーゼであるSrc活性の亢進すること、さらに膵癌での高発現が知られているEGF受容体やIGF-I受容体が活性化することを新たに見いだしている。加えて、ヒト膵癌組織および抗癌剤抵抗性癌組織を用いて、これらストレス応答シグナルのリン酸化レベル、タンパク発現レベルを解析し、抗癌剤抵抗性に関与するシグナル分子の同定を行っている。これらの研究結果によって、抗癌剤の治療効果の増強や耐性化の回避、分子標的薬などの新規薬剤開発にも今後役立つものと考えられる。

Research Products

• [Journal Article] Hedgehog promotes neovascularization in pancreatic cancers by regulating Ang-1 and IGF-1 expression in bone-marrow derived pro-aneioeenic cells. (2010)
  • Author(s): Nakamura K, et al.
  • Journal Title: PLoS ONE 5
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Thiazolidinediones enhance vascular endothelial growth factor expression and induce cell growth inhibition in non-small-cell lung cancer cells. (2010)
  • Author(s): Yoshizaki T, et al
  • Journal Title: Journal of Experimental & Clinical Cancer Research 29 Pages: 22-22
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Pancreatic ductal adenocarcinomas in long-term follow-up patients with branch duct intraductal papillary-mucinous neoplasms. (2010)
  • Author(s): Tanno S, et al.
  • Journal Title: Pancreas 39 Pages: 36-40
  • NAID: 120004418826
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] (2010)
  • Author(s): 丹野誠志, 他
  • Journal Title: 胆と膵(医学図書出版) Pages: 155-159
• [Journal Article] A Jak2 inhibitor, AG490 reverses lipin-1 suppression by TNF-alpha in 3T3-L1 adipocytes (2009)
  • Author(s): Tsuchiya Y, et.al.
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun 382 Pages: 348-352
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Natural history of branch duct intraductal papillary-mucinous neoplasms of the pancreas without mural nodules : long-term follow-up results (2008)
  • Author(s): Tanno S, et.al.
  • Journal Title: Gut 57 Pages: 339-343
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Sonic hedgehog derived from human pancreatic cancer cells augments angiogenic function of endothelial progenitor cells (2008)
  • Author(s): Yamazaki M, et.al.
  • Journal Title: Cancer Sci 99 Pages: 1131-1138
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Indications for surgery : Sendai criteria revisited. (2009)
  • Author(s): Maguchi H, Tanno S, et al.
  • Organizer: International Association of Pancreatology
  • Place of Presentation: Hawaii
  • Year and Date: 2009-11-05
• [Presentation] Risk of pancreatic ductal adenocarcinomas in long-term followed-up patients with branch duct intraductal papillary-mucinous neoplasms (2008)
  • Author(s): Tanno S, et.al.
  • Organizer: American Gastroenterological Association
  • Place of Presentation: サンディエゴ, 米国
  • Year and Date: 2008-05-31
• [Book] 分子消化器病 (2008)
  • Author(s): 丹野誠志
  • Publisher: 先端医学社
• [Remarks]
  • URL: http://www.asahikawa-med.ac.jp/hospital/gencli/staff-CV/stnn.html
• [Remarks]
  • URL: http://www.asahikawa-med.ac.jp/hospital/gencli/staff-CV/stnn.html