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細胞内動態の精密制御に基づいたナノキャリアのトランスサイトーシス輸送制御の新戦略

Research Project

Project/Area Number 20650072
Research Category

Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research

Allocation TypeSingle-year Grants
Research Field Biomedical engineering/Biological material science
Research InstitutionHokkaido University

Principal Investigator

秋田 英万  Hokkaido University, 大学院・薬学研究院, 助教 (80344472)

Project Period (FY) 2008 – 2009
Project Status Completed (Fiscal Year 2009)
Budget Amount *help
¥3,200,000 (Direct Cost: ¥3,200,000)
Fiscal Year 2009: ¥1,700,000 (Direct Cost: ¥1,700,000)
Fiscal Year 2008: ¥1,500,000 (Direct Cost: ¥1,500,000)
Keywordsトランスサイトーシス / 極性細胞 / リポソーム
Research Abstract

正常組織の血管内皮細胞は、互いに隣接する細胞間でタイトなジャンクションを形成しており、高分子ナノキャリアの血中から組織実質への輸送は著しく制限されている。従って、トランスサイトーシスによって細胞単層を透過可能なキャリアが構築できれば、血管内皮バリアの克服につながり、DDS研究の究極的な目標である血中投与を介した組織実質移行性ベクターの実現への大きなブレイクスルーとなる。本年度は、細胞内オルガネラの中でも細胞内ソーティングにおいて中心的役割を果たすゴルジ体への標的化と、本戦略とは別にトランスサイトーシス経路標的化ペプチドの探索を行った。
極性細胞であるMDCK細胞などにおけるR8-MENDの細胞内動態解析を行なった結果、他の細胞における動態とは大きくことなり、エンドソーム脱出効率が悪いことが明らかとなった。また、従来のカチオン性脂質と異なり、R8-MENDの一部はゴルジ体に移行することを明らかとした。
また、前年度に構築した新規トランスウェルを用い、多岐にわたるペプチドを修飾したリポソームの単層細胞培養系の透過性を解析した結果、ファージディスプレイ法によって同定されたペプチドのうちのひとつをリポソーム表面に修飾することにより、マウス脳毛細血管内皮細胞由来細胞からなる単層を透過できることを明らかとした。また、本ペプチドの長さ、配列などを種々改変し、同様にリポソームの透過実験を行った結果、ナノ粒子のトランスサイトーシスを誘起可能な新規コンセンサス配列を世界に先駆けて同定することに成功した。さらに、細胞内取り込み機構を解析した結果、本粒子はカベオラにより取り込まれ、さらに、本経路を阻害することによってトランスサイトーシスも阻害されることから、本経路がトランスサイトーシスに重要な役割を果たすことを明らかとした。また、脳毛細血管内皮細胞への標的化ペプチドとして、leptin由来ペプチドが有用であることを見出した。

Report

(2 results)
  • 2009 Annual Research Report
  • 2008 Annual Research Report
  • Research Products

    (7 results)

All 2010 2009 2008 Other

All Journal Article (3 results) (of which Peer Reviewed: 3 results) Presentation (1 results) Remarks (1 results) Patent(Industrial Property Rights) (2 results)

  • [Journal Article] Leptin-derived peptide, a targeting ligand for mouse brain-derived endothelial cells via macropinocytosis.2010

    • Author(s)
      Tamaru M, Akita H, Fujiwara T, Kajimoto K, Harashima H.
    • Journal Title

      Biochem Biophys Res Commun. (In press)

    • Related Report
      2009 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Intracellular fate of octaarginine-modified liposomes in polarized MDCK cells.2010

    • Author(s)
      Fujiwara T, Akita H, Harashima H.
    • Journal Title

      Int J Pharm 386

      Pages: 122-130

    • Related Report
      2009 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Advances in non-viral gene delivery : using multifunctional envelope-type nano device2008

    • Author(s)
      H. Akita and H. Harashima.
    • Journal Title

      Expert Opinion on Drue Delivery 5

      Pages: 847-859

    • Related Report
      2008 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 多機能性エンベロープ型ナノ構造体を用いた細胞内動態制御:in vivo適応型ナノキャリアの実現に向けたアプローチ2009

    • Author(s)
      秋田英万
    • Organizer
      第25回日本DDS学会
    • Place of Presentation
      東京、後楽園ホテル
    • Related Report
      2009 Annual Research Report
  • [Remarks]

    • URL

      http://www.pharm.hokudai.ac.jp/yakusetu/index.html

    • Related Report
      2009 Annual Research Report
  • [Patent(Industrial Property Rights)] 高分子化合物またはその複合体の細胞透過性評価装置およびその細胞透過性評価方法2009

    • Inventor(s)
      秋田英万、藤原孝博、田畑泰彦、原島秀吉
    • Industrial Property Rights Holder
      北海道大学
    • Industrial Property Number
      2009-275877
    • Filing Date
      2009-12-04
    • Related Report
      2009 Annual Research Report
  • [Patent(Industrial Property Rights)] 脂質膜構造体に細胞透過能を付与するペプチド、およびそれらペプチドと結合した脂質を構成脂質として含む、細胞透過能を有する脂質膜構造体2009

    • Inventor(s)
      秋田英万、藤原孝博、原島秀吉
    • Industrial Property Rights Holder
      北海道大学
    • Industrial Property Number
      2009-283091
    • Filing Date
      2009-12-14
    • Related Report
      2009 Annual Research Report

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Published: 2008-04-01   Modified: 2016-04-21  

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