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小胞体蓄積タンパク質の分解促進/凝集抑制活性を有する抗脳変性疾患薬の創製

Research Project

Project/Area Number 20659013
Research Category

Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research

Allocation TypeSingle-year Grants
Research Field Biological pharmacy
Research InstitutionYokohama College of Pharmacy

Principal Investigator

野村 靖幸  Yokohama College of Pharmacy, 薬学部, 教授 (00034041)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 大熊 康修  千葉科学大学, 薬学部, 教授 (20127939)
友部 浩二  横浜薬科大学, 薬学部, 講師 (80460286)
金子 雅幸  千葉科学大学, 薬学部, 講師 (10322827)
Project Period (FY) 2008 – 2009
Project Status Completed (Fiscal Year 2009)
Budget Amount *help
¥3,300,000 (Direct Cost: ¥3,300,000)
Fiscal Year 2009: ¥1,400,000 (Direct Cost: ¥1,400,000)
Fiscal Year 2008: ¥1,900,000 (Direct Cost: ¥1,900,000)
Keywordsユビキチンリガーゼ / 神経変性疾患 / ERAD / アルツハイマー病 / ケミカルシャペロン / パーキンソン病 / 構造活性相関 / 小胞体ストレス / PKC
Research Abstract

1.小胞体関連分解(ER-associated degradation : ERAD)は,小胞体の変性タンパク質を小胞体から細胞質に排出し,ユビキチン-プロテアソーム系により分解する小胞体ストレスに対する防御機構である.ERADに関与するユビキチンリガーゼHRD1は,アルツハイマー病(AD)の原因タンパク質β-amyloid(Aβ)の前駆体タンパク質(amyloid precursor protein : APP)をユビキチン化し,分解促進することで,Aβの産生量を低下させる.今回私たちは,APPの代謝に関与するHRD1以外の新規ユビキチンリガーゼとしてRNF19BとRNFT1を見出した.RNF19Bを発現抑制した場合,APPタンパク質が増加し,Aβの産生は低下した.一方,RNFT1を発現抑制した場合,APPが減少し,Aβの産生は低下した.これらの研究成果より,RNF19BおよびRNFT1の酵素阻害薬が,Aβ産生抑制を作用機序とした新規AD治療薬となり得る可能性が示された.
2.これまで私たちは,タンパク質凝集抑制作用を有するケミカルシャペロンの一つである4-フェニル酪酸(4-PBA)の誘導体を合成し,in vitroにおいてその凝集抑制作用ならびに神経細胞死に対する保護作用を検討してきた.今回は,新たな化合物としてナフタレン骨格を持つ誘導体を合成し,変性タンパク質の凝集抑制作用をin vitroで検討し,さらにパーキンソン病発症の原因の一つとされるPael受容体の蓄積に由来する神経細胞死について,培養神経細胞を用いて,細胞死保護作用を検討した.その結果,ナフタレン骨格の側鎖の位置によりタンパク質凝集抑制作用が異なり,4-PBAより高活性の誘導体が得られた.現在,培養細胞を用いて,細胞死保護作用を有するか否かを検討中であり,4-PBAより高活性で神経保護作用を有するものが得られれば,神経変性疾患治療薬への応用が期待できる.

Report

(2 results)
  • 2009 Annual Research Report
  • 2008 Annual Research Report
  • Research Products

    (30 results)

All 2010 2009 2008 Other

All Journal Article (6 results) (of which Peer Reviewed: 5 results) Presentation (20 results) Book (3 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] Loss of HRD1-mediated protein degradation causes amyloid precursor protein accumulation and amyloid-beta generation2010

    • Author(s)
      Kaneko, M.
    • Journal Title

      J.Neurosci. 30

      Pages: 3924-3932

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    • Author(s)
      金子雅幸
    • Journal Title

      日本薬理学雑誌 133

      Pages: 252-256

    • NAID

      10025740660

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      Tomobe, K.
    • Journal Title

      Neurochem. Res. 34

      Pages: 660-669

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      Omura, T.
    • Journal Title

      J. Pharmacol. Sci. 106

      Pages: 512-519

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    • Journal Title

      Eur. J. Pharmacol. 594

      Pages: 44-48

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      Nakagawa, T.
    • Journal Title

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      Pages: 34-37

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      齋藤 僚
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      日本薬学会第129年会
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      京都
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      2009-03-28
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      金子 雅幸
    • Organizer
      第82回日本薬理学会
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      横浜
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    • Organizer
      第82回日本薬理学会
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      横浜
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      2009-03-18
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    • Author(s)
      金子 雅幸
    • Organizer
      第82回日本薬理学会
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      横浜
    • Year and Date
      2009-03-17
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    • Author(s)
      金子雅幸
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      第22回脳機能分子研究会
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      京都
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  • [Presentation] アルツハイマー病患者脳におけるユビキチンリガーゼHRD1タンパク質の減少とAβ産生機構2009

    • Author(s)
      金子雅幸
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      第36回日本脳科学会
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      金沢
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  • [Presentation] 大脳皮質におけるユビキチンリガーゼHRD1の減少がアルツハイマー病発症に関与する可能性2009

    • Author(s)
      齋藤僚
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      次世代を担う創薬・医療薬理シンポジウム2009
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      東京
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    • Author(s)
      小野口雅之
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      第121回日本薬理学会関東部会
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      東京
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  • [Presentation] Loss of HRD1-mediated protein degradation causes amyloid precursor protein accumulation and amyloid-β generation2009

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      Kaneko, M.
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  • [Presentation] Human HRD1 involved in the degradation of unfolded proteins has other functions than ubiquitin ligase activity in its transmembrane and proline-rich domains2009

    • Author(s)
      Omura, T.
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      Neuroscience 2009
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      Chicago
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  • [Presentation] 4-フェニル酪酸構造類似体の合成と構造活性相関-小胞体ストレスに対する神経細胞死保護効果-2009

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      三森盛亮
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      2008-11-17
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      Kaneko, M.
    • Organizer
      Neuroscience2008
    • Place of Presentation
      Washington, D. C.
    • Year and Date
      2008-11-16
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  • [Presentation] ユビキチンリガーゼHRDlの膜貫通領域およびproline-rich領域の機能解析2008

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      小野口 雅之
    • Organizer
      第119回日本薬理学会関東部会
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      東京
    • Year and Date
      2008-10-04
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  • [Presentation] HRD1のタンパク質分解抑制は小胞体ストレスとアポトーシスを伴うアミロイド前駆体タンパク質の蓄積とAβの産生増加を引き起こす2008

    • Author(s)
      金子 雅幸
    • Organizer
      第51回日本神経化学会大会
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      富山
    • Year and Date
      2008-09-11
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  • [Presentation] HRD1の発現抑制によるAPPの分解阻害はAβ産生増加と小胞体ストレスを誘発する2008

    • Author(s)
      金子 雅幸
    • Organizer
      第35回日本脳科学会
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      東京
    • Year and Date
      2008-06-13
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  • [Book] The senescence Accelerated Mouse : Achievements and Future Directions-Neurochemical and Pharmacological characteristics in senescence-accelerated mouse P8 and P10-2010

    • Author(s)
      Hosoi, T.
    • Publisher
      Elsevier Publishing Company(印刷中)
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  • [Book] The senescence Accelerated Mouse : Achievements and Future Directions-Genetic analysis of learning and memory in SAMP8 mice-2010

    • Author(s)
      Hosoi, T.
    • Publisher
      Elsevier Publishing Company(印刷中)
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  • [Book] 機能形態学(機能形態学総論)2008

    • Author(s)
      野村 靖幸
    • Total Pages
      15
    • Publisher
      化学同人
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      2008 Annual Research Report
  • [Remarks]

    • URL

      http://www.cis.ac.jp/~pharm/mkaneko/index.html

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      2009 Annual Research Report

URL: 

Published: 2008-04-01   Modified: 2016-04-21  

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