化学療法による遺伝病克服への挑戦:デュシェンヌ型筋ジストロフィーの治療薬の開発

• Project/Area Number: 20659017
• Research Category: Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: Drug development chemistry
• Research Institution: Tokyo University of Pharmacy and Life Science
• Principal Investigator: 林 良雄 Tokyo University of Pharmacy and Life Science, 薬学部, 教授 (10322562)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 山崎 有理 東京薬科大学, 薬学部, 助手 (70459725)
• Project Period (FY): 2008 – 2009
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2009)
• Budget Amount: ¥3,300,000 (Direct Cost: ¥3,300,000); Fiscal Year 2009: ¥1,600,000 (Direct Cost: ¥1,600,000); Fiscal Year 2008: ¥1,700,000 (Direct Cost: ¥1,700,000)
• Keywords: 薬学 / 遺伝病 / 有機合成化学 / 筋ジストロフィー / ネガマシン / 遺伝子読み飛ばし / ネガマイシン

Research Abstract

本研究課題は、遺伝病の化学療法を開発するために(+)-ネガマイシンに焦点を当てた創薬研究を展開するものであった。昨年度までの研究から、不斉を持たないBoc-glycinalを出発原料として(+)-ネガマイシンを効率的に合成するルート(8工程、総収率41%)を確立したことから、今年度は誘導体合成に注力した。異なった立体配置を有する5-epi-negamycinを含む約20種類の誘導体を合成し、活性評価を行った。その結果、陽性対照のゲンタマイシン(GM)より強力なリードスルー活性を示す誘導体は、N3および5-epi-negamycinであった。GMと同程度のリードスルー活性を示した誘導体は、5種あった。N3以外にもリードスルー活性を有する誘導体を同定できたことから、今後の創薬研究展開により、さらに良好なリードスルー活性を有する誘導体の創出が期待できる。一方、誘導体N3は、mdxマウスにおいて血清クレアチンキナーゼ活性を有意に低下させるとともに、免疫組織学的検討からジストロフィン蛋白質の発現を若干誘起した。これらの結果から、N3は強力ではないが、有効に機能し、筋組織の保護効果を発揮できたと思われる。また、N3投与は、mdxマウスの体重減少を惹起しなかったことから、ネガマイシンよりも毒性が低いことが示唆された。今後、実際のジストロフィン発現量等の測定が必要であるが、毒性が低いことから、医薬品としてのさらに高次の評価を行う価値のある分子である。このような新規化合物が創製できたことは、2年間に渡って実施した本挑戦的萌芽研究の成果である。我々は、今後も本創薬化学研究を継続し、様々な誘導体を合成し、その構造活性相関研究から活性発現に必要な官能基の同定やネガマイシンの機能発現機構解明を実施する。そして、世界のために筋ジストロフィー治療薬創製を成功させたい。

Research Products

• [Journal Article] Total synthesis of (+)-negamycin and its 5-epi-derivative (2010)
  • Author(s): Nishiguchi, S. ; Kiso, Y. ; Hayashi, Y. ; , 他7名
  • Journal Title: Tetrahedron 66 Pages: 314-320
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Synthesis and Antimicrobial Activity of (+)-Negamycin Derivatives Focused on the Hydrazine Amide Moiety (2010)
  • Author(s): Taguchi, A. ; Ina, M., Hayashi, Y. ; , 他4名
  • Journal Title: Peptide Science 2009 2009 Pages: 317-318
• [Journal Article] Efficient Total Synthesis of Dipeptidic Antibiotics (+)-Negamycin and Its Derivatives (2009)
  • Author(s): Hayashi, Y. ; Taguchi, A. ; Regnier, T. ; Nishiguchi, S. ; Kiso, Y.
  • Journal Title: Peptides 2009 Pages: 278-279
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Efficient total synthesis of(+)-negamycin, a potential chemotherapeutic agent for genetic diseases. (2008)
  • Author(s): Yoshio Hayashi, Thomas Regnie, Shigenobu Nishiguchi, 他9人
  • Journal Title: Chemical Communications 2008(20) Pages: 2379-2381
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Synthesis of negamycin and its derivatives as potential therapeutic agents for Duchenne muscular dystrophy (2008)
  • Author(s): Yoshio Hayashi, Shigenobu Nishiguchi, 他10人
  • Journal Title: Peptide Science2007 2007 Pages: 163-164
  • NAID: 10021906785
• [Presentation] Synthesis of (+)-Negamycin and Derivatives (2009)
  • Author(s): Yakushiji, F., Nishiguchi, S., Sydnes, M.O., Taguchi, A., Regnier, T., Kajimoto, T., Node, M., Kiso, Y., Yamazaki, Y., Hayashi, Y.
  • Organizer: 3rd Asia-Pacific International Peptide Symposium / 13th Korean Peptide and Protein Symposium : "Peptides at Cutting Edge"
  • Place of Presentation: Jeju Island, Korea
  • Year and Date: 2009-11-08
• [Presentation] Synthesis and Antimicrobial Activity of (+)-Negamycin Derivatives Focused on the Hydrazine Amide Moiety (2009)
  • Author(s): Taguchi, A., Ina, M., Yamazaki, Y., Yakushiji, F., Takahashi, Y., Kiso, Y., Hayashi, Y.
  • Organizer: 46th Japanese Peptide Symposium
  • Place of Presentation: 北九州
  • Year and Date: 2009-11-04
• [Presentation] Efficient Total Synthesis of (+)-Negamycin and Its Derivatives as Potential Chem otherapeutic Agents for Genetic Disease (2009)
  • Author(s): Taguchi, A., Nishiguchi, S., Regnier, T., Sydnes, M.O., Ozeki, M., Node, M., Kiso, Y., Hayashi, Y.
  • Organizer: 7th AFMC International Medicinal Chemistry Congress
  • Place of Presentation: Cairns, Australia
  • Year and Date: 2009-08-23
• [Presentation] Efficient total synthesis of dipeptidic antibiotics (+)-negamycin and its derivatives. (2009)
  • Author(s): Hayashi, Y., Taguchi, A., Regnier, T., Nishiguchi, S., Kiso, Y.
  • Organizer: 21st American Peptide Symposium
  • Place of Presentation: Bloomington, IN, USA
  • Year and Date: 2009-06-07
• [Presentation] (+)-ネガマイシンの効率的な全合成研究 (2009)
  • Author(s): 田口晃弘, 林良雄, 他6名
  • Organizer: 日本薬学会第129年会
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2009-03-27
• [Presentation] Synthesis of(+)-Negamycin as a potential drug lead against duchennemuscular dystrophy (2008)
  • Author(s): Yoshio Hayashi, Thomas Regnier, 他6名
  • Organizer: International Symposium on Integrated Medicinal Science
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2008-12-13
• [Presentation] 小分子ペプチドを基盤とする創薬科学研究 (2008)
  • Author(s): 林良雄
  • Organizer: 第10回創薬ビジョンシンポジウム
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2008-11-27
• [Presentation] ネガマイシンの全合成研究-Duchenne型筋ジストロフィー治療薬開発をめざして- (2008)
  • Author(s): 林良雄, 田口晃弘, 他9名
  • Organizer: 第34回反応と合成の進歩シンポジウム
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2008-11-05
• [Presentation] (+)-ネガマイシンおよびその誘導体の効率的合成 (2008)
  • Author(s): 田口晃弘, 林良雄, 他5人
  • Organizer: 第45回ペプチド討論会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2008-10-30
• [Presentation] Efficient total synthesis of(+)-negamycin, a potential chemotherapeutic agent for genetic diseases. (2008)
  • Author(s): Yoshio Hayashi, Thomas. Regnier, Shigenobu Nishiguchi, 他9人
  • Organizer: IUPAC/ICOS-17 : 17th International Conference on Organic Synthesi
  • Place of Presentation: Daejeon, Korea
  • Year and Date: 2008-06-22